Kurzbeschreibung des Projekts

Projektnummer		Einzelprojekte  P21449
Titel		Die Rolle von PXR in der epidermalen Homöostase
ProjektleiterIn		DUBRAC Sandrine
Bewilligungsdatum		11.05.2009
Universität / Forschungsstätte		Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck
Gebiet(e)
Keywords		PXR, skin, keratinocytes, squamous cell carcinoma, Langerhans cells, basal cell carcinoma
Homepage		http://www2.i-med.ac.at/dermatologie/epiderm_d.html

Die epidermale Homöostase wird durch eine engmaschige Regulierung der Keratinozyten-Proliferation, Differenzierung und Apoptose gewährleistet. Plattenepithel- und Basalzellkarzinome der Haut entstehen durch eine Dysregulation dieser Homöostase aufgrund überschießender Keratinozytenproliferation, gehen aber häufig auch mit lokalen Veränderungen des kutanen Immunsystems einher. Die Funktion des nukleären Hormonrezeptors Pregnane X Rezeptor (PXR) ist bislang vorwiegend aus Leber- und Darmgewebe bekannt, wo der Rezeptor den Abbau potentiell gewebsschädigender Substanzen vermittelt, insbesondere von Steroid- und Hormonmetaboliten, aber auch von exogenen Substanzen aus der Nahrung und Medikamenten. PXR reguliert die zelluläre Oxidation und kontrolliert die Zellproliferation. Vorarbeiten aus unserem Labor zeigen, daß PXR auch in der Haut exprimiert ist, insbesondere in den proliferierenden basalen Keratinozyten der Epidermis bei gleichzeitig verminderter Expression in differenzierenden und apopotischen suprabasalen Keratinozyten. Die topische Applikation eines hochaffinen PXR Liganden induzierte eine epidermale Hyperplasie, ein Effekt der PXR-spezifisch war (nicht beobachtet in PXR-defizienter Haut). Obwohl die Haut aus der Umwelt und durch topische Medikamente ständig mit potentiellen PXR Liganden in Kontakt kommt, wurden die daraus folgenden Implikationen nicht untersucht. Wegen der Bedeutung von PXR für den Abbau gewebsschädigender Metaboliten und seiner Rolle in der Zellproliferation formulieren wir die Hypothese, daß PXR die Karzinogenese von Plattenepithel- und Basalzellkarzinomen moduliert. Zur Testung diese Hypothese wird im vorliegenden Forschungsprojekt die Rolle von PXR in der epidermalen Homöostase, der epidermalen Karzinogenese und für die assoziierten Entzündungsreaktionen untersucht. Ein besseres Verständnis der beteiligten Mechanismen und zellulären Signale könnte zur Entwicklung neuer Präventionsmaßnahmen beitragen, die bei PXR ansetzen.