Kurzbeschreibung des Projekts

Projektnummer		Einzelprojekte  P22385
Titel		Statine, eine therapeutische Strategie gegen Neuroblastome
ProjektleiterIn		HOHENEGGER Martin
Bewilligungsdatum		01.03.2010
Universität / Forschungsstätte		Zentrum für Physiologie und Pharmakologie Institut für Pharmakologie, Medizinische Universität Wien
		CCRI Children´s Cancer Research Institute, St. Anna Kinderkrebsforschung
Gebiet(e)
Keywords		Apoptosis, HMG-CoA-reductase inhibitors, Neuroblastoma, P-glycoprotein, Differentiation, Multi drug resistance
Homepage		http://www.muw.ac.at/pharmakologie

Neuroblastome zählen zu den häufigsten malignen Tumoren im frühen Kindesalter. Die Prognose ist vom histologischen Typ und dem Metastasierungsgrad abhängig. Reichlich undifferenzierte Neuroblasten sind ein Hinweis auf eine schlechte Prognose, ebenso wie das Vorhandensein des Onkogens MYCN. Gerade in diesen schweren Fällen ist der therapeutische Erfolg sehr gering und daher die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapiekonzepte notwendig.
Statine senken effektiv die Plasma LDL-Cholesterinspiegel und reduzieren damit auch Cholesterinvorstufen, die eine wesentliche Rolle bei der Integrität der Zellmembran, der zellulären Signaltransduktion, der Proteinsynthese und dem Zellzyklus spielen. Dieses pharmakologische Profil könnte als adjuvantes chemotherapeutisches Potential genutzt werden und ist derzeit Grundlage für Diskussionen und weitere Untersuchungen. Ihren durchschlagenden Erfolg in der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen verdanken Statine aber auch den sog. pleiotropen Effekten, die unabhängig von der Blockade der HMG (3-hydroxy-3-methylglutaryl)-CoA Reduktase sind. Preliminäre Experimente aus unserem Labor zeigen, dass Simvastatin in SH-SY5Y Neuroblastomzellen Apoptose induziert, nicht aber in differenzierten SH-SY5Y Zellen. Weiters konnte gezeigt werden, dass ABC transporter (multidrug resistance transporter) durch Statine gehemmt werden, und damit die Arbeitshypothese untersucht werden kann, dass Statine adjuvantes chemotherapeutisches Potential besitzen.
Wir wollen im Rahmen dieses Projekts folgende Punkte aufklären:
(i) Identifizierung der molekularen Mechanismen der Statin-induzierten Apoptose in unterschiedlichen humanen Neuroblastomzelllen in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad.
(ii) Es sollen der direkte und indirekte Einfluss der Statine auf die Funktion und Expression von ABC Transportern unter besonderer Berücksichtigung von P-glykoprotein untersucht werden und mögliche synergistische Aspekte mit Chemotherapeutika in vitro evaluiert werden.
(iii) Die dem Projekt zugrunde liegende Hypothese soll in einem Xenograft Mausmodel verifiziert werden und der Beweis einer synergistischen Wirkung von Statinen als adjuvantes chemotherapeutisches Prinzip erfolgen.

Das vorliegende Projekt wird neue Einblicke in die Wirkweise der Statine liefern und damit zur Arzneimittelsicherheit beitragen. Zusätzlich wird ein neues Wirkprinzip in vivo getestet, das die Voraussetzung für die mögliche klinische Umsetzung in der Onkologie darstellt.