Genanalyse & Biostatistik - 3 ist besser als 2, aber nicht als 4

3-stufige Verfahren bieten für die Analyse genetischer Einflüsse bei Krankheiten und Therapien ein optimales Verhältnis zwischen Kosten und Nutzen - eine Tatsache, die hohe praktische Bedeutung für die in der Medizin stetig zunehmende Zahl von Genanalysen hat. Dieses Ergebnis eines aktuellen Projekts des Wissenschaftsfonds FWF wurde auf der soeben beendeten 5th International Conference on Multiple Comparison Procedures (MCP2007) in Wien vorgestellt. Die an der Medizinischen Universität abgehaltene Konferenz hat die immer bedeutender werdende Effizienzsteigerung medizinischer Studien aus Sicht der Statistik in den Fokus gerückt.

Microarrays messen bis zu 30.000 Genen gleichzeitig. Dank modernster Methoden der Biostatistik können die so gewonnenen Daten effizient analysiert werden. © Für redaktionelle Zwecke bei Nennung der Quelle kostenfrei: Robert Zeillinger

30.000 - so viele Gene können mit den derzeit fortgeschrittensten Instrumenten auf einmal analysiert werden. So kann beantwortet werden, ob einzelne Gene im Verlauf einer Krankheit oder Therapie entscheidenden Einfluss haben. Aber je mehr Gene in einer Studie untersucht werden, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, ein Gen, das in Wahrheit keinen Einfluss hat, fälschlicherweise als Einflussfaktor zu identifizieren.


Mehr Konzentration - weniger Fehler


Dazu Dr. Sonja Zehetmayer vom Institut für Medizinische Statistik, Medizinische Universität Wien: "Dem Problem der falsch identifizierten Einflussfaktoren könnte man durch eine sehr große Anzahl an Wiederholungen begegnen. Aufgrund der hohen Kosten muss die Zahl an Wiederholungen allerdings meist gering bleiben. Einen innovativeren Ansatz, um dieses Problem zu lösen, bieten mehrstufige Verfahren. Bei diesen wird nach einer ersten Untersuchungsrunde eine Vorauswahl an Genen getroffen. In weiteren Runden werden dann nur noch die ausgewählten Gene weiter analysiert. Die Konzentration auf weniger Gene reduziert dabei die Wahrscheinlichkeit für Fehler."

Offen war aber bisher die Frage, wie viele Runden genau eine optimale Kosten-Nutzen-Relation bieten. Die Antwort auf diese Frage wurde nun von Dr. Zehetmayer und ihren KollegInnen berechnet, publiziert und auf der MCP2007 vom 8. bis 11. Juli in Wien diskutiert. Tatsächlich fiel die Antwort unerwartet klar aus - drei Stufen bieten die optimale Relation zwischen Genauigkeit der erzielten Ergebnisse und den dafür notwendigen Kosten. Zwar würde eine vierte Runde weitere Genauigkeit bieten, doch steht der Ressourcenaufwand nicht im Verhältnis zum Gewinn.


Test-Design


Überraschende Ergebnisse fand Dr. Zehetmayer auch, als sie zwei unterschiedliche Test-Designs miteinander verglich: "Man kann mehrstufige Testreihen entweder so auswerten, dass die Ergebnisse aller Stufen integriert werden, oder aber so, dass nur die Ergebnisse der letzten Stufe ausgewertet werden. Während bei vierstufigen Verfahren die Wahl des Test-Designs einen merklichen Einfluss auf dessen statistische Eigenschaften hat, relativiert sich dieser Einfluss bei einem dreistufigen Verfahren."

Einen weiteren Aspekt zur optimalen Gestaltung von Testverfahren stellte Dr. Zehetmayers Kollegin Mag. Alexandra Goll auf der MCP2007 vor. Sie konnte zeigen, dass bei mehrstufigen Testverfahren die einzelnen Stufen durchaus unterschiedlich gestaltet sein können - ohne die Genauigkeit des Endergebnisses wesentlich zu beeinträchtigen. Das bedeutet, dass erste Stufen durchaus kostengünstiger sein können, wenn für die folgenden Stufen (an weniger Genen) genauere und teurere Verfahren eingesetzt werden.

Dass gerade am Institut für Medizinische Statistik der Medizinischen Universität Wien neueste Trends in der statistischen Analyse klinischer Daten initiiert und bewertet werden, kommt nicht von ungefähr. Bereits 1989 veröffentlichte Prof. Peter Bauer dort eine Arbeit, die ein Grundprinzip der Biostatistik - dass in einer laufenden Studie das Versuchsdesign bis zum Ende nicht verändert werden darf - widerlegte. Diese Beweisführung ist und bleibt die Grundlage mehrstufiger adaptiver Analyseverfahren, die auch aufgrund des Kostendrucks im Gesundheitswesen seit kurzem in den Fokus des weltweiten Forschungsinteresses gerückt sind und vom Wissenschaftsfonds FWF in Österreich unterstützt werden.

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Dr. Sonja Zehetmayer
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