Eierstockkrebs: Neues Tumorsuppressor-Gen charakterisiert

Das Protein hVps37A wirkt bei Eierstockkrebs dem Tumorwachstum entgegen. Dies legt eine jetzt in CLINICAL CANCER RESEARCH publizierte Studie nahe. In dieser vom Wissenschaftsfonds FWF unterstützten Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass in Zellen von Eierstockkrebs das Protein hVps37A deutlich reduziert ist. Zusätzlich wurde gefunden, dass diese Reduktion Einfluss auf einen zellulären Signalweg nimmt, der mit dem Membranrezeptor EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) assoziiert ist. Dieser Rezeptor gilt als wichtiger Marker für den Krankheits- sowie Therapieverlauf und dient auch als Ziel moderner Therapien zur Behandlung verschiedener Krebsformen. Tatsächlich zeigten Zellen, in denen die Synthese von hVps37A reduziert ist, eine Resistenz gegen Cetuximab, einen zugelassenen Wirkstoff zur Inhibierung der EGFR-Aktivität.

© Für redaktionelle Zwecke bei Nennung der Quelle kostenfrei: Michael Krainer

Das Gen hVps37A ist kein Unbekannter. Bereits in den Jahren 2004 bis 2007 konnte bei einer systematischen Genom-Suche im Rahmen eines Projekts des Wissenschaftsfonds FWF festgestellt werden, dass dieses Gen neben anderen beim Eierstockkrebs dereguliert ist. Der damalige Studienleiter, Prof. Michael Krainer, hat nun die Funktion des Gens in Zellen eben dieser Krebsart weiter untersucht. Jetzt wurden die Ergebnisse dieses Folgeprojekts veröffentlicht und zeigen, dass hVps37A ein bisher unbekanntes Tumorsuppressor-Gen ist.

 

Erfolgsrezept(or)

Prof. Krainer, Leiter der Arbeitsgruppe für Molekulare Genetik, Abteilung Onkologie, an der Klinik für Innere Medizin I des Wiener AKHs zur Untersuchung: "Unsere Ergebnisse in einer bisher unerreichten Anzahl von Gewebeproben des Eierstockkrebses bestätigten ganz klar eine starke Reduktion der Aktivität von hVps37A. Gleichzeitig fanden wir, dass diese reduzierte Aktivität starken Einfluss auf die Aktivität des Membranrezeptors EGFR hat. Das war ein wesentlicher Hinweis auf die Funktion von hVps37A – und auf die Wichtigkeit unserer Ergebnisse für andere Krebsarten, bei denen die Aktivität des EGFR ursächlich für die Krebsentstehung ist."

Tatsächlich "überträgt" der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Signale aus der Zellumgebung ins Zellinnere. Das Binden der Signalstoffe auf der Zelloberflächenseite des Rezeptors bewirkt dabei eine chemische Änderung (Phosphorylierung) der Rezeptorstruktur aufseiten des Zelllumens – ein Signal, das dann weitreichenden Einfluss auf zahlreiche zelluläre Prozesse inklusive der Zellteilung nimmt und so zur Entstehung von Krebs beitragen kann.

 

Abbau mit Wirkung

In einem weiteren Schlüsselexperiment konnte das Team um Prof. Krainer in der Folge zeigen, dass in bestimmten Eierstockkrebs-Zellen die Proportion von aktiviertem zu inaktivem EGFR deutlich verschoben wird, wenn die Aktivität von hVps37A reduziert wurde. Dazu Prof. Krainer: "Dieses Ergebnis zeigt, dass hVps37A maßgeblich zum Abbau der aktivierten Form des EGFR beiträgt. Fehlt das Protein, wird diese aktivierte Form des EGFR nicht mehr abgebaut und nimmt so weiterhin starken Einfluss auf nachfolgende zelluläre Prozesse. Genau das aber unterbindet hVps37A." Tatsächlich ist bekannt, dass ein dem hVps37A ähnliches Protein in Hefezellen für die Entsorgung bestimmter "ausgedienter" Proteine in Membranvesikeln verantwortlich ist. Eine Rolle, die laut Prof. Krainer, nun durchaus für das menschliche Homolog des Proteins denkbar ist.

Diese Vermutung würde auch ein weiteres Ergebnis der Gruppe von Prof. Krainer erklären: dass Krebszellen mit reduzierter Aktivität von hVps37A resistent gegen den Wirkstoff Cetuximab werden – nicht aber gegen Lapatinib. Denn Cetuximab blockiert zwar wirkungsvoll das Binden eines Signalstoffes an den EGFR, doch muss der Cetuximab-EGFR-Komplex anschließend zellulär abgebaut werden, damit die Therapie nachhaltig wirkt. Dies ist beim Wirkstoff Lapatinib, der direkt die Phosphorylierung des EGFR unterbindet, nicht notwendig.

Insgesamt wird mit den Ergebnissen dieses FWF-Projekts ein bisher unbekanntes Tumorsuppressor-Gen in Zellen des Eierstockkrebses erstmals grundlegend beschrieben. Seine Wirkung auf den EGF-Rezeptor gibt dem Tumorsuppressor-Gen dabei eine Bedeutung, die auch für andere Krebsarten relevant ist.Originalpublikation: hVps37A Status Affects Prognosis and Cetuximab Sensitivity in Ovarian Cancer. M. Wittinger, P. Vanhara, A. El-Gazzar, B. Savarese-Brenner, D. Pils, M. Anees, T. W. Grunt, M. Sibilia, M. Holcmann, R. Horvat, M. Schemper, R. Zeillinger, C. Schöfer, H. Dolznig, P. Horak and M. Krainer. Clinical Cancer Research 2011;17:7816-7827 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-0408 Wissenschaftlicher KontaktProf. Michael KrainerMedizinische Universität WienSpitalgasse 23 1090 WienT +43 / 664 / 183 76 77 E michael.krainer@meduniwien.ac.at

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Wien, 13. Februar 2012