F 70 - Wilfried Ellmeier - HDACs als Regulatoren der T-Zell-vermittelten Immunität in Gesundheit und Krankheit

Sprecher:
Wilfried Ellmeier

bewilligt: 2018

Universität/Forschungsstätte
: Medizinische Universität Wien

wilfried.ellmeier(at)meduniwien.ac.at

www.meduniwien.ac.at/HIT

Histondeazetylasen (HDACs) sind wichtige epigenetische Faktoren, die die Entwicklung und Differenzierung von Zellen regulieren. HDACs kontrollieren den Azetylierungsstatus von Histonen und vielen anderen zellulären Proteinen und modulieren daher die Chromatinfunktion sowie die Aktivität von Nicht-Histon-Proteinen. Pan-HDAC-Inhibitoren (HDAC-I) werden zur Behandlung von manchen Krebsarten eingesetzt. Präklinische Daten im Tiermodell zeigen auf, dass die Modulation der HDAC Aktivität auch für die Therapie von immunologischen Erkrankungen von Nutzen sein könnte. Die Nebenwirkungen von pan-HDAC-I überwiegen aber im Moment noch den möglichen Nutzen für die Therapie von immunvermittelten Erkrankungen. Wir stellen die Hypothese auf, dass Subklassen- oder Isoform-spezifische HDAC-I Nebenwirkungen reduzieren und das klinische Anwendungs-spektrum erweitern können. Das wissenschaftliche Ziel dieses 8-jährigen SFB-Programms ist die Bereitstellung einer immunologischen und molekularen Begründung für die Verwendung von Isoform-spezifischen HDAC-I für die Behandlung von T-Helfer (Th)-Zell-vermittelten entzündlichen Erkrankungen. Daher wollen wir die zellulären und molekularen Konsequenzen einer HDAC-Inhibierung unter physiologischen Bedingungen, bei pathogenen Pilzinfektionen, Hautentzündungen, allergischen Atemwegsentzündungen, und bei Autoimmunerkrankungen in Maus und Mensch untersuchen. Wir wollen die Azetyl-Proteom-Profile in Th-Zellen charakterisieren und untersuchen, wie diese mit der Th-Zellfunktion in Gesundheit sowie Erkrankung zusammenhängen. Wir werden auch umfassende HDAC-Protein-Interaktionskarten erstellen und genetische Netzwerke in Th-Zellen identifizieren. Darüber hinaus wollen wir durch eine Integration von globalen Transkriptomikdaten mit Proteomdaten aufzeigen, wie unterschiedliche HDAC-Komplexe und ihre posttranslationalen Modifikationen die Komplexbildung, Funktion und Aktivität von HDACs steuern. Weiters werden wir den Einfluss von individuellen HDACs und HDAC-I auf die Stabilität und Plastizität von Th-Zellen bestimmen. Um unsere ehrgeizigen Ziele zu verwirklichen, konzentriert sich unser interdisziplinäres Konsortium auf Th-Zellen und auf Klasse I HDACs. Wir werden hochmoderne Proteomik- und „Next Generation Sequencing“-Technologien sowie tierische als auch menschliche Systeme nutzen, um ein integratives Modell über die Klasse-I-HDAC-Funktion in Th-Zellen unter physiologischen sowie entzündlichen Bedingungen zu erstellen. Die SFB Ergebnisse werden unser Verständnis, wie HDACs die Th-Zellen jenseits der klassischen epigenetischen Kontrolle der Genexpression regulieren, grundsätzlich verändern. Darüber hinaus werden unsere Ergebnisse auch eine Grundlage für die Entwicklung und Anwendung neuer Isoform-spezifischer HDAC-I für die Behandlung von Th-Zell-vermittelten Immunkrankheiten liefern. Daher ist schlussendlich eine große Stärke und Mehrwert unseres Konsortiums auch das stark ausgeprägte translationale Potential, das weit über die Förderperiode hinausreichen wird.

Durchschnittlich beschäftigte NachwuchswissenschafterInnen
Stand 02/2019:
geplant aus FWF Förderung: 5 Postdocs, 5 PhD StudentInnen, 1 Reseach Technician, BioinformatIker/in (Postdoc)
geplant aus Universitätsbeiträgen: Bioinformatiker/in (Statt scientist, Master level), 1 Research Technician

Internationale Kooperationspartner (ausgewählte Partner)

  • Susanna Chiocca, IFOM-IEO Campus, Milan, ITALY
  • Gerard Eberl, Institute Pasteur. Paris, FRANCE
  • Sarah Gaffen, University of Pittsburgh, US
  • Arian Laurence, Translational Gastroenterology Unit, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UK
  • Salomè LeibundGut-Landmann, University of Zurich, SWITZERLAND
  • Julian Naglik, King’s College London, Clinical and Diagnostic Science Group, UK
  • John O'Shea, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases at the National Institute of Health, Bethesda, US
  • Fiona Powrie, University of Oxford, Oxford, UK
  • Michael D. Rosenblum, UCSF Dept of Dermatology, US
  • Steffen Rupp, Fraunhofer- IGB, Abteilung für Molekulare Biotechnologie, Stuttgart, GERMANY
  • Tim Sparwasser, Twincore, Medizinische Hochschule Hannover, GERMANY
  • Gitta Stockinger, The Francis Crick Institute, London, UK
  • Ari Waisman, University of Mainz, GERMANY

Principal Investigators (PI)

  • Christoph Bock: Systems-level analysis of HDAC-dependent Th cell plasticity
  • Michael Bonelli: HDACs: a new treatment target for autoimmune diseases
  • Nicole Boucheron: HDACs and Th cell modulation in allergic airway inflammation
  • Wilfried Ellmeier: HDAC function in T-cells beyond histone modifications
  • Iris Gratz: HDAC function in peripheral regulatory T-cell biology
  • Markus Hartl: HDAC-dependent interactomes and acetylomes in T-cells
  • Karl Kuchler: HDACs and T-cell-mediated antifungal immunity
  • Christian Seiser: Regulation of HDAC complex function in T-cells

Sprecher des SFBs
Wilfried Ellmeier, Medizinische Universität Wien, Institut für Immunologie
wilfried.ellmeier(at)meduniwien.ac.at

 

Website: www.meduniwien.ac.at/HIT

 

Kontakt
FWF – Der Wissenschaftsfonds
Haus der Forschung
1090 Wien, Sensengasse 1
T: +43/1/505 67 40-0, F: +43/1/505 67 39
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Sabine Haubenwallner
DW 8603, sabine.haubenwallner(at)fwf.ac.at