L-type Kalziumkanäle und Hirnfunktion

Spannungsabhängige Calcium-Kanäle sind Poren in der Plasmamembran elektrisch erregbarer Zellen, welche durch Depolarisation geöffnet werden und damit den Calcium-Einstrom in die Zelle steuern. Das resultierende Calcium- Signal triggert wichtige physiologische Prozesse, wie Muskelkontraktion und neuronale Funktionen. L-Typ Calcium-Kanäle (LTCK) sind ein etablierter Angriffspunkt für sog. Calcium-Kanalblocker. Diese Pharmaka werden weltweit zur Therapie des Bluthochdrucks, der Angina pectoris und von Herzrhythmusstörungen eingesetzt. L-Typ Kanäle werden auch im ZNS exprimiert und ihre Rolle für die Modulation der Funktion von Nervenzellen wurde in vitro eindeutig nachgewiesen. Trotzdem ist unklar, ob die selektive Modulation dieser Kanäle im ZNS therapeutisch nutzbar gemacht werden kann. Wir konnten einzigartige Mausmodelle entwickeln, in welchen wir diese Frage direkt beantworten können. Die Aktivierung aller neuronalen LTCK durch Dihydropyridin Calcium- Kanal-Stimulatoren löst toxische Wirkungen in ZNS und kardiovaskulären System aus. In einem unserer Tiermodelle bewirkt jedoch die selektive Aktivierung nur eines LTCK-Subtyps (Cav1.3) keine Toxizität, führte aber zur erhöhter Aktivität in einigen wenigen Hirnregionen. Dies war mit der Induktion eines Depressions-ähn- lichen Verhaltens assoziiert. Damit konnten wir beweisen, dass in diesem Mausmodell ZNS-Wirk-ungen dieser Pharmaka ohne sonstige toxische Wirkungen studiert werden können. Wir wollen nun untersuchen, ob die selektive Aktivierung oder Block von Cav1.3 andere Änderungen der ZNS Funktion bewirkt. Dabei werden wir auch die Rolle von Ca1.3 Kanälen für die Modulation von Sucht- und Angstverhalten untersuchen, da Hinweise für eine Rolle von LTCK dafür in der Literatur bereits existieren. Dies würde wichtigen Aufschluss über neue Therapieansätze zur Therapie solcher Erkrankungen ergeben. Diese funktionellen Untersuchungen werden begleitet von einer detaillierten Analyse der Struktur dieser Kanäle, um festzustellen, wie Cav1.3 L-Typ Ströme mit unterschiedlichen Eigenschaften in unterschiedlichen Zellen bilden können. Unsere Studien beinhalten außerdem die Identifizierung von Proteinen, welche mit diesen Kanälen assoziieren und damit zur Aktivierung intrazellulärer Signalprozesse beitragen können. Mit Hilfe unserer Mausmodelle wollen wir außerdem herausfinden, ob Cav1.3 Kanäle an der Bildung sogenannter "abnormaler" LTCK in Neuronen beteiligt sind, welche wahr-scheinlich besonders zur Ausprägung von dauerhaften neuronalen Antworten nach kurzer Erregung von Neuronen befähigen. Prozesse, die zum Beispiel bei der Ausbildung von Gedächntis und Lernen von Bedeutung sind. Insgesamt wird unser Forschungsprojekt wichtige strukturelle und pharmakologische Informationen bereitstellen, welche es erlauben werden, Voraussagen über das pharmakotherapeutische Potential spezifischer Blocker neuronaler LTCK- Isoformen zu treffen.

Spannungsabhängige Kalziumkanäle steuern wichtige Köperfunktionen in verschiedenen elektrisch erregbaren Zellen des menschlichen Körpers durch Kontrolle des Kalziumioneneinstroms aus dem Extrazellulärraum. Ziel dieses Forschungsprojekts war es herauszufinden, welche physiologische Bedeutung zwei der insgesamt zehn unterschiedlichen Kalziumkanäle besitzen. Dazu wurden insbesondere neu entwickelte Mausmodelle verwendet, welche das spezifische Studium dieser Kanäle ermöglichen. Wir konnten nachweisen, dass der sog. Cav 1.3-Subtyp eine wichtige Rolle für das emotionale Verhalten und die Körperantwort auf Drogen (z.B. Amphetamin) besitzt. Hingegen scheint er für das "Vergessen" von Angst keine Rolle zu spielen. Auch sind diese Kanäle nicht für den Sehvorgang von Bedeutung und auch nicht für die Blutdruckregulation durch Gefäßerweiterung. Im Gegensatz dazu reguliert die sog. Cav 1.2 Isoform die Weite von arteriellen Gefäßen und spielt somit eine bedeutende Rolle für die Blutdruckregulation. Insgesamt lässt sich aus unseren Experimenten vorhersagen, dass eine selektive Hemmung von Cav 1.3 im Gehirn antidepressive Wirkungen entfalten könnte. Mit bereits existierenden Kalziumkanalblockern scheint dies indes schwierig zu erreichen, da diese beide Isoformen blockieren. Wir konnten nachweisen, dass einige von ihnen sogar mit höherer Affinität an die Bindungstasche am Cav 1.2 Kanal binden. Entdeckt wurde im Rahmen dieses Projekts auch eine neuer molekularer Mechanismus, der eine Feinabstimmung der Funktion von Cav 1.3 Kanälen ermöglicht. Ob dieser Mechanismus für die Entwicklung neuer Subtyp-selektiver Arzneimittel geeignet ist, wird in einem derzeit laufenden FWF Projekt untersucht.