Identifikation und Charakterisierung neuer Gene bei hereditären Neuropathien-Teil II

Hereditäre Neuropathien, auch Charcot-Marie-Tooth Syndrom genannt, sind die häufigsten vererbten Erkrankungen des peripheren Nervensystems mit einer geschätzten Prävalenz von 1: 2500. Dennoch sind sie in weiten Teilen Österreichs noch sehr wenig bekannt. Die Beschwerden beginnen meist in der 1. -2. Lebensdekade oder auch später und sind gekennzeichnet durch eine langsam fortschreitende Gangstörung und Schwäche in den Händen durch Muskelschwund in der körperfernen Muskulatur der Arme und Beine. Manchmal bestehen auch Gefühlsstörungen. Molekulargenetische Untersuchungen der letzten 20 Jahre haben gezeigt, dass diese Erkrankungen durch Mutationen in sehr vielen verschiedenen Genen ausgelöst werden können und haben auch zu einem besseren Verständnis der Krankheitsentstehung geführt. Diese Erkenntnisse konnten kürzlich auch in die ersten klinischen Therapiestudien umgesetzt werden. Dieses Projekt soll als Fortsetzung des 1. CMT-Projektes den Aufbau der österreichischen CMT-Datenbank fortführen und weitere neue CMT-Gene in bereits bekannten Familien mit seltenen Unterformen identifizieren und diese durch funktionelle Studien charakterisieren. Dies dient auch der bislang oft schwierigen Abgrenzung anderer erworbener Neuropathien, ermöglicht epidemiologische Untersuchungen und hilft bei der Auswahl geeigneter Patienten für zukünftige klinische Studien. Durch Phänotyp-Genotyp Studien sollen zielführende und ökonomische Richtlinien für die genetische Diagnostik optimiert werden. Die Kenntnis über die genaue genetische Ursache bei Patienten mit hereditären Neuropathien ist entscheidend für die Entwicklung und Anwendung zukünftiger Therapien.

Vor zwanzig Jahren begannen wir Patienten und Familien mit hereditären Neuropathien (= Charcot-Marie-Tooth/CMT Syndrom) im Südosten Österreichs, besonders in der Steiermark, klinisch und genetisch zu untersuchen. In den vergangenen Jahren (> 10) wurden unsere Studien wiederholt durch FWF-Projekte unterstützt und finanziert, wodurch es uns möglich war, die klinischen, elektrophysiologischen und genetischen Studien auf ganz Österreich auszuweiten. Mittlerweile konnten mehr als 2000 Patienten und ca. 500 Familien mit CMT Syndrom in der österreichischen Population erfasst werden. Dies inkludiert auch Patienten mit autosomal rezessiv vererbtem CMT-Syndrom. Es wurden v.a. auch in bestimmten geographischen Gebieten epidemiologische Studien durchgeführt, um die Häufigkeit der verschiedenen genetischen Subtypen der vererbten Neuropathien in der österreichischen Population zu ermitteln. Derzeit konnten in 40 verschiedenen CMT-Genen Mutationen identifiziert werden, was auf eine starke genetische Heterogenität dieser Erkrankung auch in Österreich hinweist. Während der letzten fünf Jahre wurden wieder zahlreiche Familien mit neuen CMT- Phänotypen rekrutiert. Teilweise wurden diese mittels Kopplungsstudien mit Affymetrix SNP Arrays (Linkage-Analyse) untersucht, zuletzt aber überwiegend mittels Whole Exome Sequencing (WES), um die zugrundeliegende genetische Ursache zu definieren. Neue Genloci konnten vereinzelt identifiziert werden. Durch die Next Generation Sequenziertechniken (NGS), v.a. das WES, wurden einige Familien mit seltenen CMT Unterformen diagnostiziert und neue Mutationen beschrieben. Es wurde aber auch ein neues Gen (PRDM12) für eine sensible Form der hereditären Neuropathien gemeinsam mit einer Arbeitsgruppe aus Deutschland und England identifiziert, dieses wurde durch funktionelle Studien charakterisiert und in der hochrangigen Zeitschrift Nature Genetics 2015 publiziert. An der Identifikation weiterer neuer CMT Gene (z.B. BICD2, HINT1 und REEP1) für hereditäre motorische Neuropathien waren wir entscheidend beteiligt.