Molekulare Mechanismen der Exozytose-Koordination

Zytotoxische Lymphozyten (auch zytotoxische T-Zellen (Tc) und natürliche Killerzellen (NK) genannt) sind ein wesentlicher Bestandteil unseres Immunsystems. Diese hochspezialisierten Immunzellen können tumor- oder virusinfizierte Zellen erkennen und abtöten, indem sie gezielt zytolytische Vesikel freisetzen, die Moleküle enthalten, die den Zelltod einleiten. Dieser Prozess ist streng reguliert, um seine Wirksamkeit zu gewährleisten und gleichzeitig Kollateralschäden an gesunden Zellen zu vermeiden. Die vollständige oder teilweise Ausschaltung der Zytotoxizität von CTL- und NK-Zellen führt zu lebensbedrohlichen Erkrankungen oder kann die Anfälligkeit für Krebserkrankungen erhöhen. In einer aktuellen Studie (Kalinichenko et al., Blood 2021) haben Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung (CCRI) eine neue Ursache für eine lebensbedrohliche Erkrankung namens familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) identifiziert. In ihrer Arbeit haben die Wissenschaftler gezeigt, dass die Krankheit durch vererbte Mutationen in dem Gen verursacht wird, welches für das Protein RhoG kodiert, das für die zytotoxische Funktion von Tc- und NK-Zellen von großer Bedeutung ist. Die Forscher entdeckten, dass RhoG mehrere interzelluläre Wege steuert, um die polarisierte Freisetzung zytolytischer Moleküle für die effiziente Abtötung von Zielzellen zu koordinieren. Diese einzigartige Rolle von RhoG bei der Koordination der zytotoxischen Funktion wurde bisher noch nie berichtet und erfordert weitere Untersuchungen auf molekularer Ebene. Forscher des CCRI haben gezeigt, dass RhoG physisch mit Zytoskelett-Regulatoren und Komponenten der Exozytose-Maschinerie interagieren kann. Die Koordination dieser beiden Wege ist für eine präzise und polarisierte Freisetzung von zytolytischen Molekülen in Richtung der Zielzellen erforderlich. Der erste Schritt - die Vesikelbeförderung - erfordert die Aktivität des zellulären Zytoskeletts. Während der zweite Schritt durch die spezialisierten Exozytoseproteine vermittelt wird, die zytolytische Vesikel an der Membran verankern und verschmelzen. In dem aktuellen Projekt wollen die Wissenschaftler die RhoG-vermittelte Koordination von Zytoskelett und Exozytoseproteinen in Raum und Zeit untersuchen. Diese Studie wird ein tieferes Verständnis der Exozytose-Regulation auf molekularer Ebene ermöglichen und eine Grundlage für die Erforschung neuer therapeutischer Ansätze bieten.