Das Dopamin System in einem Hirnentwicklungs Maus Modell

Cav1.3 L-Typ Kalzium Kanäle (LTKK) sind wichtig für die Funktion des Gehirns und Aktivitäts - erhöhende Mutationen in dem Cav1.3-kodierenden CACNA1D Gen wurden in Patienten mit Hirnentwicklungsstörungen gefunden. Wir haben ein entsprechendes Krankheits-Mausmodell etabliert, welches die A749G CACNA1D Mutation trägt, die bei einem Patienten mit Autismus gefunden wurde. In diesem neuartigen Modell konnten wir veränderte Cav1.3 Kalziumströme sowie zum Krankheitsbild passende Verhaltensänderungen finden, unter anderem Hyperaktivität und ein soziales Defizit. Da Dopamin emotionale, motorische und kognitive Funktionen steuert und Cav1.3 Schlüsselrollen im Dopamin-Mittelhirnsystem erfüllt, postulieren wir, dass die erhöhte Cav1.3 Aktivität zu Veränderungen in diesem Gehirnsystem und den beobachteten Symptomen führt. Daher werden wir zunächst untersuchen, ob der veränderte Cav1.3 Kalzium-Einstrom in unserem Mausmodell tatsächlich funktionelle Veränderungen im dopaminergen System hervorruft. Dazu verwenden wir elektrophysiologische Messungen in Hirnschnitten, die es ermöglichen, das zelluläre Feuern bestimmter Untergruppen von Dopamin-Neurone zu untersuchen. Die Hauptaufgabe dieser Neurone ist die Freisetzung des Neurotransmitters Dopamin in ihren Zielhirnregionen wie dem Striatum, wichtig für Motorik und Emotionen. Daher werden wir die striatale Dopaminfreisetzung während Verhaltensweisen, die in unserem Krankheitsmodell beeinträchtigt sind, mit Hilfe einer modernen optischen in vivo Nachweismethode messen. Dies wird helfen, Prozesse sowie betroffene Hirnbereiche zu identifizieren, die zu dem Krankheitsspektrum beitragen. Weiters werden wir Möglichkeiten untersuchen, den Phänotyp unseres Krankheitsmodells abzuschwächen, indem wir mit einem genetischen sowie einem pharmakologischen Ansatz direkt auf Cav1.3 Kanäle einwirken. Zunächst werden wir Cav1.3 in einer für die Fortbewegung wichtigen Subregion des Dopamin-Systems genetisch reduzieren und die Auswirkungen auf die Hyperaktivität unseres Mausmodells untersuchen. Darüber hinaus wird der pharmakologische Wirkstoff Isradipin, ein LTKK-Inhibitor, auf sein krankheitsmodifizierendes Potenzial hin untersucht. Obwohl Isradipin nicht selektiv auf Cav1.3, sondern auch auf die andere LTKK-Isoform des Gehirns, Cav1.2, wirkt, liegt der große Vorteil dieses Ansatzes im direkten translationalen Potenzial dieser Art von Medikamenten. Es handelt sich um klinisch zugelassene und sichere Blutdrucksenker, die zeitnah für Off-Label- Behandlung der Symptome von betroffenen Patienten eingesetzt werden könnten. Insgesamt zielt dieses Projekt darauf ab, das erste Krankheitsmodell für CACNA1D-bedingte Hirnentwicklungsstörungen zu charakterisieren und die der Krankheit zugrunde liegenden Mechanismen zu identifizieren. Die pharmakologischen Experimente weisen direkte klinische Relevanz für die Behandlung von Betroffenen auf und hier identifizierte deregulierte Signalwege stellen weitere therapeutische Angriffspunkte dar.