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CaV1.3 Ca2+ Kanal in ß-zellfunktion

CaV1.3 Ca2+ channel in pancreatic ß-cell function and mass

Petronel Tuluc (ORCID: 0000-0003-3660-6138)
  • Grant-DOI 10.55776/P36053
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status laufend
  • Projektbeginn 01.10.2022
  • Projektende 30.09.2026
  • Bewilligungssumme 408.604 €
  • E-Mail

Wissenschaftsdisziplinen

Biologie (100%)

Keywords

    Cav1.3, Beta Cell, Insulin Release, T2Dm, ET-coupling, Calcium Channel

Abstract

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) wird durch eine unzureichende Insulinsekretion aus pankreatischen ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse oder eine verringerte Insulinwirkung in den peripheren Geweben verursacht. Der Glukosestoffwechsel in den ß-Zellen führt zu einer Depolarisation der Zellmembran, wodurch hochschwellig-aktivierende Spannungs-gesteuerte Kalzium Kanäle geöffnet werden (HVCCs für High Voltage-gated Calcium Channels). Der Kalzium Einstrom durch HVCCs erhöht die elektrische Aktivität und die intrazelluläre Kalzium Konzentration von ß-Zellen. Dies löst wiederum die Insulinfreisetzung aus welche den Blutzuckerspiegel reduziert. Darüber hinaus sind HVCCs entscheidend für die Regulierung der Gentranskription, welche die Differenzierung und das Überleben von ß-Zellen steuert. ß-Zellen exprimieren mehrere HVCC-Kanaltypen, wobei in pankreatischen Inseln von Mäusen und Menschen CaV1.3 sehr stark vorkommt. Beim Menschen sind CaV1.3- Polymorphismen, welche zu einem loss-of-function (LOF), also einem Verlust der Kanalfunktion führen, mit einer erhöhten Anfälligkeit für T2DM verbunden. Führt eine Mutation jedoch zu einem gain-of-function (GOF), also einer Überhöhung der Kanalfunktion, verursachen die veränderten Kanaleigenschaften Hyperinsulinämie und Hypoglykämie. Unsere unveröffentlichten Daten zeigen, dass der Verlust von CaV1.3 in Mäusen zu einer 6-fachen Zunahme der DNA-Schädigung, einer 3- fachen Abnahme der Proliferationsmarker und einer 20%igen Reduktion der ß-Zellmasse führt. Funktionell wurde eine 25%ige Verringerung des Kalzium Einstroms beobachtet, was eine verzögerte Glukose-induzierte elektrische Aktivität mit geringerer Aktionspotentialfrequenz auslöste. Der geringere Kalzium Einstrom und die veränderte elektrische Aktivität können jedoch nicht alleine erklären, wie und warum der Verlust von CaV1.3 die ß-Zellmasse verändert. Daher nehmen wir an, dass in pankreatischen ß-Zellen der CaV1.3-Kanal die Gentranskription reguliert. Um zu testen ob entweder der CaV1.3 Kalzium Einstrom oder das Vorhandensein des Kanalkomplexes und bisher unbekannte Proteininteraktionen die ß-Zellmasse regulieren planen wir die Untersuchung von vier LOF und GOF Mausmodellen. Des Weiteren werden wir modernste Methoden anwenden, einschließlich Immunzytochemie, Elektrophysiologie, RNA Sequenzierung von einzelnen Zellen und Massenspektrometrie. Die Beantwortung der Fragen wie CaV1.3 LOF und GOF Mutationen die Genexpression verändern, sowie mit welchen Proteinen der CaV1.3 Kanal verbunden ist können uns wichtige Hinweise darauf geben, wie die ß-Zellmasse bei T2DM aufrechterhalten werden kann. Außerdem können hier gewonnene Studienergebnisse wichtig sein die Krankheitsentstehung bei Patienten mit CaV1.3 GOF Mutationen zu verstehen. Da CaV1.3 GOF Mutationen auch mit neurologischen Entwicklungsstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht liefern unsere Ergebnisse möglicherweise auch wichtige Erkenntnisse für das Fachgebiet der Neurowissenschaften.

Forschungsstätte(n)
  • Universität Innsbruck - 100%

Research Output

  • 13 Zitationen
  • 5 Publikationen
Publikationen
  • 2024
    Titel Molecular mechanism responsible for sex differences in electrical activity of mouse pancreatic ß-cells
    DOI 10.1172/jci.insight.171609
    Typ Journal Article
    Autor Jacobo-Piqueras N
    Journal JCI Insight
    Link Publikation
  • 2024
    Titel A genetically encoded actuator boosts L-type calcium channel function in diverse physiological settings
    DOI 10.1126/sciadv.adq3374
    Typ Journal Article
    Autor Del Rivero Morfin P
    Journal Science Advances
    Link Publikation
  • 2024
    Titel A biallelic mutation in CACNA2D2 associated with developmental and epileptic encephalopathy affects calcium channel-dependent as well as synaptic functions of a2d-2
    DOI 10.1111/jnc.16197
    Typ Journal Article
    Autor Haddad S
    Journal Journal of Neurochemistry
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Deletion of the a2d-1 calcium channel subunit increases excitability of mouse chromaffin cells
    DOI 10.1113/jp285681
    Typ Journal Article
    Autor Geisler S
    Journal The Journal of Physiology
    Seiten 3793-3814
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Excitation-secretion coupling in chromaffin cells of the adrenal gland: Where does calcium come from?
    DOI 10.1007/s00424-023-02867-z
    Typ Journal Article
    Autor Tuluc P
    Journal Pflügers Archiv - European Journal of Physiology
    Seiten 3-4
    Link Publikation

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