Lipidmetabolische Mechanismen EMT/ZEB1-abhängiger Ferroptose

Das Zelltodprogramm Ferroptose schädigt Phospholipide oxidativ und verändert dadurch die Membranarchitektur. Um Ferroptose einzugrenzen, werden in zellulären Membranen die leicht (per)oxidierbaren mehrfach- und die weniger empfindlichen einfachungesättigten Fettsäuren im Gleichgewicht gehalten. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) Krebszellen anfälliger für Ferroptose macht. Dieser Befund ist von hoher therapeutischer Relevanz, da Krebszellen sich des embryonalen Programms der EMT bedienen, um zu metastasieren, der Immunüberwachung zu entgehen und Resistenzen zu entwickeln. Die Induktion von Ferroptose in Krebszellen gilt daher als vielversprechende Strategie zur Bekämpfung von aggressivem, metastasierendem Krebs. Warum EMT die Zellen gegenüber Ferroptose sensitiviert, ist weitgehend unbekannt. Vor kurzem konnten wir zeigen, dass bestimmte EMT-Transkriptionsfaktoren den Fettsäure- und Phospholipidstoffwechsel umprogrammieren, die Fettsäurezusammensetzung von Membranen grundlegend verändern und die Krebszellen gegenüber Ferroptose sensibilisieren. Durch kombinierte Lipidom- und Transkriptomanalysen konnten wir sechs potentielle Stoffwechselwege identifiziert, die wir nun funktionell untersuchen. Diese Wege werden genetisch oder pharmakologisch manipuliert und der Stoffwechselfluss durch sie hindurch verfolgt. Wir klären, ob eine Regulation dieser Signalwege für die nach EMT gesteigerte Ferroptosesensitivität verantwortlich ist. Außerdem suchen wir nach bioaktiven Lipidspezies und erforschen, ob ein Eingriff in ihre Biosynthese dabei hilft, Tumorresistenzen zu überwinden. Wir machen uns die jüngsten Fortschritte in der differentiellen Ionenmobilitätsspektrometrie zunutze, um zwischen isobaren Lipiden (mit derselben nominalen Masse) zu unterscheiden, und analysieren ein breites Spektrum an Membranlipiden sowie tumor- und immunmodulatorischen Signallipiden. Kinetische Aspekte und die subzelluläre Lokalisation von Lipiden werden geprüft, insbesondere ob bestimmte Schwellenwerte oder Pulse an einzelnen Lipidspezies erforderlich sind, um den ferroptotischen Zelltod auszulösen. Auch greifen wir auf Modellsysteme unterschiedlicher Komplexität zurück und berücksichtigen die Heterogenität von Tumoren. Herangezogen werden i) vier Krebszelllinien unterschiedlichen Ursprungs, ii) Brustkrebszelllinien, die in genetischem Hintergrund, Ferroptose-Sensitivität und erworbenen Resistenzen variieren, iii) aus Tumoren gewonnene Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien, iv) und ein Mausmodell zu metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Wir erwarten von diesem Projekt grundlegende Einblicke in die Mechanismen der Therapieresistenz und Hinweise auf mögliche pharmakologische Strategien, um die aggressive Fraktion metastasierender Krebszellen vom Mesenchym-Typ zu bekämpfen.