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Gezielter Proteinabbau - von kleinen Molekülen zu komplexen Organellen

Targeted protein degradation - from small molecules to complex organelles

Sascha Martens (ORCID: 0000-0003-3786-8199)
  • Grant-DOI 10.55776/F79
  • Förderprogramm Spezialforschungsbereiche
  • Status laufend
  • Projektbeginn 01.03.2020
  • Projektende 29.02.2028
  • Bewilligungssumme 10.479.628 €
  • E-Mail

Wissenschaftsdisziplinen

Biologie (100%)

Keywords

    Ubiquitin, Proteasome, Autophagy, Protein Degradation, PROTAC

Abstract

Der gezielte Abbau von Proteinen ist von größter Wichtigkeit für die Funktion unserer Zellen und damit des ganzen Organismus. Wenn Proteine sich entfalten, können sie Aggregate bilden, die schließlich zum Zelltod führen. Diese Proteine müssen daher rasch abgebaut werden. Außerdem müssen Proteine während einer Vielzahl von Signalwegen rasch entfernt werden, um das Anschalten von neuen Komponenten zu ermöglichen, aber auch um Signale wieder abzuschalten. Zudem spielt der Proteinabbau eine essentielle Rolle bei der Differenzierung von Zellen. Defekte im gezielten Proteinabbau können zu Erkrankungen wie z.B. Krebs oder Neurodegeneration führen. Aufgrund der großen Bedeutung des gezielten Proteinabbaus für die Funktion von Zellen haben sich komplexe Systeme entwickelt, die diesen vermitteln. Zu den bedeutendsten dieser Systeme gehört das Ubiquitin-Proteasom- System (UPS) sowie die Autophagie. Im UPS werden die abzubauenden Proteine mit dem kleinen Protein Ubiquitin markiert, vom Proteasom erkannt, entfaltet und schließlich innerhalb des Proteasoms abgebaut. In der Autophagie hingegen werden die Zielproteine von Rezeptoren erkannt, oft auch aufgrund ihrer Ubiquitylierung, anschließend von einer Doppelmembran umschlossen und letztendlich im Lysosom abgebaut. Wie genau die Zielproteine markiert werden und welche Signale entscheiden, ob ein Protein vom UPS oder über Autophagie abgebaut wird, ist unklar. Innerhalb dieses SFBs werden wir erforschen, wie Proteine markiert werden und wie sie dem UPS oder der Autophagie zugeführt werden. Wir werden außerdem untersuchen, wie Proteine im Zellkern abgebaut werden, wo die Autophagie nicht funktionell ist. Des Weiteren werden wir erforschen, wie sich die Abbauwege mit kleinen Molekülen umprogrammieren lassen und so möglicherweise therapeutische Eingriffe erlauben. Um diese Ziele zu erreichen, haben wir ein schlagkräftiges Team von Forscher*innen zusammengestellt, welches auf eine Vielzahl von Modellorganismen und Methoden zurückgreifen kann. Die so entstandenen Synergien werden international beachtete und biomedizinisch relevante Mechanismen zu Tage fördern.

Konsortium
  • Alwin Köhler, Medizinische Universität Wien
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Andreas Bachmair, Universität Wien
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Christian F.W. Becker, Universität Wien
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • David Haselbach, Institut für Molekulare Pathologie - IMP
    Konsortiumsmitglied (01.03.2024 -)
  • Georg Winter, CeMM – Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Gijsbert Adriaan Versteeg, Universität Wien
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Gülsün Elif Karagöz, Medizinische Universität Wien
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Joanna Loizou, CeMM – Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Noelia Urban Avellaneda, IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Petra Beli, Institute of Molecular Biology Mainz
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Sascha Martens, Universität Wien
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Silvia Ramundo, Gregor Mendel Institute of Molecular Plant Biology
    Konsortiumsmitglied (01.03.2024 -)
  • Tim Clausen, Institut für Molekulare Pathologie - IMP
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
  • Yasin Dagdas, Gregor Mendel Institute of Molecular Plant Biology
    Konsortiumsmitglied (01.03.2020 -)
Forschungsstätte(n)
  • Universität Wien

Research Output

  • 1074 Zitationen
  • 44 Publikationen
Publikationen
  • 2024
    Titel IGF2BP1 phosphorylation in the disordered linkers regulates ribonucleoprotein condensate formation and RNA metabolism
    DOI 10.1038/s41467-024-53400-4
    Typ Journal Article
    Autor Hornegger H
    Journal Nature Communications
    Seiten 9054
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Recruitment of autophagy initiator TAX1BP1 advances aggrephagy from cargo collection to sequestration
    DOI 10.1038/s44318-024-00280-5
    Typ Journal Article
    Autor Bauer B
    Journal The EMBO Journal
    Seiten 5910-5940
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Degradome analysis to identify direct protein substrates of small-molecule degraders
    DOI 10.1016/j.chembiol.2024.10.007
    Typ Journal Article
    Autor Jochem M
    Journal Cell Chemical Biology
    Link Publikation
  • 2025
    Titel ERH regulates type II interferon immune signaling through post-transcriptional regulation of JAK2 mRNA
    DOI 10.1093/nar/gkaf545
    Typ Journal Article
    Autor Soderholm A
    Journal Nucleic Acids Research
    Link Publikation
  • 2025
    Titel TRIM52 maintains cellular fitness and is under tight proteolytic control by multiple giant E3 ligases
    DOI 10.1038/s41467-025-59129-y
    Typ Journal Article
    Autor Shulkina A
    Journal Nature Communications
    Seiten 3894
    Link Publikation
  • 2025
    Titel The UBR Domain of Plant Ubr1 Homolog PRT6 Accommodates Basic and Hydrophobic Amino Termini for Substrate Recognition
    DOI 10.1016/j.jmb.2025.168939
    Typ Journal Article
    Autor Rudi O
    Journal Journal of Molecular Biology
    Seiten 168939
    Link Publikation
  • 2025
    Titel ATG8ylation of vacuolar membrane protects plants against cell wall damage
    DOI 10.1038/s41477-025-01907-z
    Typ Journal Article
    Autor Julian J
    Journal Nature Plants
    Seiten 321-339
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Orpinolide disrupts a leukemic dependency on cholesterol transport by inhibiting OSBP
    DOI 10.1038/s41589-024-01614-4
    Typ Journal Article
    Autor Cigler M
    Journal Nature Chemical Biology
    Seiten 193-202
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Alkylamine-tethered molecules recruit FBXO22 for targeted protein degradation
    DOI 10.1038/s41467-024-49739-3
    Typ Journal Article
    Autor Kagiou C
    Journal Nature Communications
    Seiten 5409
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Extrapolating Lessons from Targeted Protein Degradation to Other Proximity-Inducing Drugs
    DOI 10.1021/acschembio.4c00191
    Typ Journal Article
    Autor Winter G
    Journal ACS Chemical Biology
    Seiten 2089-2102
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Disordered regions in the IRE1a ER lumenal domain mediate its stress-induced clustering
    DOI 10.1038/s44318-024-00207-0
    Typ Journal Article
    Autor Kettel P
    Journal The EMBO Journal
    Seiten 4668-4698
    Link Publikation
  • 2024
    Titel A RabGAP negatively regulates plant autophagy and immune trafficking
    DOI 10.1016/j.cub.2024.04.002
    Typ Journal Article
    Autor Yuen E
    Journal Current Biology
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Tau fibrils evade autophagy by excessive p62 coating and TAX1BP1 exclusion
    DOI 10.1126/sciadv.adm8449
    Typ Journal Article
    Autor Ferrari L
    Journal Science Advances
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Endoplasmic reticulum: Monitoring and maintaining protein and membrane homeostasis in the endoplasmic reticulum by the unfolded protein response
    DOI 10.1016/j.biocel.2024.106598
    Typ Journal Article
    Autor Kettel P
    Journal The International Journal of Biochemistry & Cell Biology
    Seiten 106598
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues
    DOI 10.1038/s41586-024-07089-6
    Typ Journal Article
    Autor Hsia O
    Journal Nature
    Seiten 204-211
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Analysis of higher plant N-degron pathway components and substrates via expression in S. cerevisiae
    DOI 10.1016/bs.mie.2023.02.006
    Typ Book Chapter
    Autor Böhm J
    Verlag Elsevier
    Seiten 221-233
  • 2023
    Titel Shuffled ATG8 interacting motifs form an ancestral bridge between UFMylation and autophagy
    DOI 10.15252/embj.2022112053
    Typ Journal Article
    Autor Picchianti L
    Journal The EMBO Journal
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Structural basis for regulation of apoptosis and autophagy by the BIRC6/SMAC complex
    DOI 10.1126/science.ade8873
    Typ Journal Article
    Autor Ehrmann J
    Journal Science
    Seiten 1117-1123
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Sequestration of translation initiation factors in p62 condensates
    DOI 10.1016/j.celrep.2023.113583
    Typ Journal Article
    Autor Danieli A
    Journal Cell Reports
    Seiten 113583
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Discovery of a Drug-like, Natural Product-Inspired DCAF11 Ligand Chemotype
    DOI 10.1038/s41467-023-43657-6
    Typ Journal Article
    Autor Xue G
    Journal Nature Communications
    Seiten 7908
    Link Publikation
  • 2023
    Titel HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation
    DOI 10.7554/elife.83159
    Typ Journal Article
    Autor Scinicariello S
    Journal eLife
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Advancing Targeted Protein Degradation via Multiomics Profiling and Artificial Intelligence
    DOI 10.1021/jacs.2c11098
    Typ Journal Article
    Autor Duran-Frigola M
    Journal Journal of the American Chemical Society
    Seiten 2711-2732
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Stem cell quiescence: the challenging path to activation
    DOI 10.1242/dev.165084
    Typ Journal Article
    Autor Urbán N
    Journal Development
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Cellular Control of Protein Turnover via the Modification of the Amino Terminus
    DOI 10.3390/ijms22073545
    Typ Journal Article
    Autor Winter N
    Journal International Journal of Molecular Sciences
    Seiten 3545
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Identification and selectivity profiling of small-molecule degraders via multi-omics approaches
    DOI 10.1016/j.chembiol.2021.03.007
    Typ Journal Article
    Autor Scholes N
    Journal Cell Chemical Biology
    Seiten 1048-1060
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Reconstitution defines the roles of p62, NBR1 and TAX1BP1 in ubiquitin condensate formation and autophagy initiation
    DOI 10.1038/s41467-021-25572-w
    Typ Journal Article
    Autor Turco E
    Journal Nature Communications
    Seiten 5212
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Proteasome and selective autophagy: Brothers-in-arms for organelle quality control
    DOI 10.1016/j.pbi.2021.102106
    Typ Journal Article
    Autor Clavel M
    Journal Current Opinion in Plant Biology
    Seiten 102106
  • 2021
    Titel Wnt/beta-catenin signalling is dispensable for adult neural stem cell homeostasis and activation
    DOI 10.1242/dev.199629
    Typ Journal Article
    Autor Austin S
    Journal Development
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Molecular mechanisms of endomembrane trafficking in plants
    DOI 10.1093/plcell/koab235
    Typ Journal Article
    Autor Aniento F
    Journal The Plant Cell
    Seiten 146-173
    Link Publikation
  • 2023
    Titel E3-Specific Degrader Discovery by Dynamic Tracing of Substrate Receptor Abundance
    DOI 10.1021/jacs.2c10784
    Typ Journal Article
    Autor Hanzl A
    Journal Journal of the American Chemical Society
    Seiten 1176-1184
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Protein compactness and interaction valency define the architecture of a biomolecular condensate across scales
    DOI 10.7554/elife.80038
    Typ Journal Article
    Autor Polyansky A
    Journal eLife
    Link Publikation
  • 2023
    Titel The membrane surface as a platform that organizes cellular and biochemical processes
    DOI 10.1016/j.devcel.2023.06.001
    Typ Journal Article
    Autor Leonard T
    Journal Developmental Cell
    Seiten 1315-1332
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Aggrephagy at a glance
    DOI 10.1242/jcs.260888
    Typ Journal Article
    Autor Bauer B
    Journal Journal of Cell Science
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Adult neural stem cells and neurogenesis are resilient to intermittent fasting
    DOI 10.15252/embr.202357268
    Typ Journal Article
    Autor Gabarró-Solanas R
    Journal EMBO reports
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Discovery of Molecular Glue Degraders via Isogenic Morphological Profiling
    DOI 10.1021/acschembio.3c00598
    Typ Journal Article
    Autor Ng A
    Journal ACS Chemical Biology
    Seiten 2464-2473
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Optimized infrared photoactivatable ribonucleoside-enhanced crosslinking and immunoprecipitation (IR-PAR-CLIP) protocol identifies novel IGF2BP3-interacting RNAs in colon cancer cells
    DOI 10.1261/rna.079714.123
    Typ Journal Article
    Autor Anisimova A
    Journal RNA
    Seiten 1818-1836
    Link Publikation
  • 2023
    Titel p62 and NBR1 functions are dispensable for aggrephagy in mouse ESCs and ESC-derived neurons
    DOI 10.26508/lsa.202301936
    Typ Journal Article
    Autor Trapannone R
    Journal Life Science Alliance
    Link Publikation
  • 2023
    Titel SPOP targets the immune transcription factor IRF1 for proteasomal degradation
    DOI 10.7554/elife.89951
    Typ Journal Article
    Autor Schwartz I
    Journal eLife
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Orchestration of selective autophagy by cargo receptors
    DOI 10.1016/j.cub.2022.11.002
    Typ Journal Article
    Autor Adriaenssens E
    Journal Current Biology
    Link Publikation
  • 2022
    Titel SUMO Conjugation and SUMO Chain Formation by Plant Enzymes
    DOI 10.1007/978-1-0716-2784-6_7
    Typ Book Chapter
    Autor Tomanov K
    Verlag Springer Nature
    Seiten 83-92
  • 2022
    Titel Plant autophagosomes mature into amphisomes prior to their delivery to the central vacuole
    DOI 10.1083/jcb.202203139
    Typ Journal Article
    Autor Zhao J
    Journal Journal of Cell Biology
    Link Publikation
  • 2022
    Titel A Yeast-Based Functional Assay to Study Plant N-Degron – N-Recognin Interactions
    DOI 10.3389/fpls.2021.806129
    Typ Journal Article
    Autor Kozlic A
    Journal Frontiers in Plant Science
    Seiten 806129
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Transcriptome, metabolome and suppressor analysis reveal an essential role for the ubiquitin-proteasome system in seedling chloroplast development
    DOI 10.1186/s12870-022-03536-6
    Typ Journal Article
    Autor Talloji P
    Journal BMC Plant Biology
    Seiten 183
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Could a Different View of Quiescence Help Us Understand How Neurogenesis Is Regulated?
    DOI 10.3389/fnins.2022.878875
    Typ Journal Article
    Autor Urbán N
    Journal Frontiers in Neuroscience
    Seiten 878875
    Link Publikation

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