Radiomarkierter Biomarker für medulläres Schilddrüsenkarzinom (GRA-T-MTC)

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) stellt nach wie vor eine schwierige Herausforderung nicht nur für die betroffenen Patienten, sondern auch für die behandelnden Ärzte dar. Epidemisch gesehen gab es in den letzten 30 Jahren keine nennenswerte Verbesserung im Stadium der Erkrankung bei Erstdiagnose und in der Überlebensrate von MTC Patienten. Deshalb ist dringend die Entwicklung neuer Therapiestrategien notwendig, beispielsweise durch Einsatz neuartiger Biomarker. Wie autoradiographische Studien zeigen, ist der Cholecystokinin-2 (CCK-2) Rezeptor in hoher Dichte und mit einer Inzidenz von über 90% beim MTC exprimiert. In einer trans-europäischen Kollaboration, COST BM0607, wurden diverse Gastrin und Cholecystokinin Analoga in vitro und in präklinischen Tiermodellen untersucht. In dieser Evaluierung zeigte DOTA-DGlu-DGlu-DGlu-DGlu-DGlu-DGlu-Ala-Tyr-Gly- Trp-Met-Asp-Phe-NH 2 (CP04) die vielversprechendsten Eigenschaften, wie hohe Stabilität und Rezeptoraffinität, hohe und persistierende Tumoraufnahme und geringe Anreicherung in den Nieren und wurde deshalb für eine weitere klinische Evaluierung selektiert. Innerhalb dieser klinischen Phase I Studie soll eine multinationale Zusammenarbeit etabliert werden mit dem Ziel das Potential von CP04 als bildgebenden Biomarker und für die zielgerichtete Radionuklidtherapie zu evaluieren. Durch dieses Projekt wird die Arbeit verschiedener Partner in Österreich, Griechenland, Polen, Italien, Slowenien und Deutschland koordiniert. Die Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Medizinischen Universität Innsbruck (MUI) wird in beiden Arbeitspaketen (WP) involviert sein. Im Rahmen des WP1 ist MUI in die Evaluierung pharmazeutischer Parameter wie die Radiomarkierung, analytischer Validierung und Bindungsstudien des radioaktiv markierten CP04 im Rahmen von Cross- Validierungen mit Partnern in Polen und Griechenland eingebunden. Ein Schwerpunkt von MUI liegt dabei in der Optimierung analytischer Methoden (Radio-HPLC, Massenspektrometrie, Schnelltestmethoden basierend auf DC und SPE), die im Rahmen der Etablierung der klinischen Formulierung notwendig ist. Die klinische Formulierung wird weiters auf die Stabilität und Rezeptorbindung an CCK2 Rezeptor positiven Zellen evaluiert. Im Rahmen des WP2 werden nach positivem Ethikkommissionsvotum und Bewilligung durch die Behörde 3-5 Patienten in einer klinischen Studie untersucht. Das Primärziel ist dabei, die Sicherheit des 111 In-markierten CP04 nach intravenöser Applikation zu bewerten. Die Patienten unterliegen einem strengen Monitoring und jede unerwartete Wirkung wird dokumentiert und ausgewertet. Sekundärziele sind die Etablierung der Pharmakokinetik und Bestimmung der absorbierten Dosis von 111 In-CP04 (222MBq) in normalen Organen und Tumorläsionen mittels SPECT/CT bis zu 48h nach Injektion zur Bestimmung der kritischen Organe und der diagnostischen Wertigkeit beim MTC. In 2 randomisierten Gruppen wird der Einsatz von Infusionen zur Reduktion der Strahlungsdosis auf die Nieren evaluiert. Ein Biostatistiker der MUI wird im Rahmen des multizentrischen Projekts für die biostatistische Bewertung der gesammelten Studienergebnisse verantwortlich sein. In diesem Projekt werden Kooperationen mit Partnern aus verschiedenen europäischen Ländern etabliert, die sich mit molekularer Bildgebung und Radionuklidtherapie beschäftigen, mit dem Ziel einen neuen Biomarker ( 111 In- CP04) für eine selektivere und effiziente Diagnostik, Früherkennung und Therapie des MTC zu evaluieren. CCK- 2/gastrin- könnten dabei als neuartige Zielstrukturen in ähnlicher Weise wie Somatostatin-Rezeptoren für eine nuklearmedizinischen Diagnostik und Therapie eingeführt werden. Patienten mit metastasierendem MTC, für die derzeit keine effiziente Diagnostik und Therapie zur Verfügung steht, würden davon deutlich profitieren.

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) stellt nach wie vor eine schwierige Herausforderung nicht nur für die betroffenen Patienten, sondern auch für die behandelnden Ärzte dar. In den letzten 30 Jahren gab es keine nennenswerte Verbesserung im Stadium der Erkrankung bei Erstdiagnose und in der Überlebensrate von MTC-Patienten. Deshalb ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien dringend notwendig. Innerhalb einer vorangegangenen trans-europäischen Kollaboration wurde ein Peptid, CP04, als vielversprechendster Kandidat für nuklearmedizinische Untersuchungen identifiziert. In diesem Projekt wurde nun Kooperationen der Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Medizinischen Universität Innsbruck (MUI) mit Partnern aus verschiedenen europäischen Ländern (Italien, Polen, Slowenien, Griechenland, Deutschland), die sich mit molekularer Bildgebung und Radionuklidtherapie beschäftigen, etabliert, mit dem Ziel einen neuen Biomarker für eine effizientere Diagnostik, Früherkennung und auch Therapie des MTC zu entwickeln. Im ersten Teil des Projektes (WP1) war MUI zusammen mit Partnern in Polen und Griechenland - maßgeblich an der pharmazeutischen Entwicklung des neuen radioaktiven Arzneimittels CP04 beteiligt. Höchste Qualitätstandards wurden etabliert, um die Sicherheit für die Anwendung an Patienten im Rahmen der Studie zu gewährleisten. Im zweiten Teil des Projektes (WP2) wurde das mit Indium-111 markierte CP04 in einer multi- zentrischenklinischenPhase IStudie evaluiert. Nachdempositivem Ethikkommissionsvotum und der Bewilligung durch das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) konnten von 6 in Frage kommenden Patienten letztendlich 2 Patienten in Innsbruck untersucht werden. Die Patienten unterlagen einer strengen Überwachung und jede unerwartete Wirkung wurde dokumentiert. Die gesammelten Studienergebnisse wurden vom verantwortlichen Biostatistiker der MUI ausgewertet. Es kam dabei zu keinen unerwarteten Nebenwirkungen. Dies wurde auch von den anderen klinischen Projektpartnern bestätigt, wodurch die Sicherheit des neuen Arzneimittels CP04 belegt werden konnte. Insgesamt wurde im Rahmen dieses Projekts wurde die Zusammenarbeit der multinationalen Partner gestärkt, was zum Fortschritt der europäischen Wissenschaft und klinischen Praxis auf dem Gebiet der molekularen Bildgebung und der gezielten Radionuklidtherapie beigetragen hat. Dem ultimativen Ziel des Projekts, nämlich der Einführung von CP04 in die klinische Praxis als ein selektiveres und effizienteres Werkzeug für die Diagnose, Früherkennung und schließlich Therapie von rezidivierendem und metastasiertem MTC, ist man damit einen großen Schritt nähergekommen.