Stoffwechsel-basierte Therapie gegen Herzinsuffizienz - MINOTAUR

Kardiovaskuläre Krankheiten sind die häufigste Todesursache in der alternden, westlichen Gesellschaft. Jeder fünfte Mensch über 65 Jahre hat ein erhöhtes Risiko für die sog. diastolische Herzmuskelschwäche, eine Form von Herzinsuffizienz, bei der Menschen unter Leistungsschwäche, Kurzatmigkeit und Schwellungen der Beine, sowie insgesamt unter einer schlechten Lebensqualität leiden. In solchen Fällen liegt oft eine diastolische Füllungsstörung des Herzens vor. Die Betroffenen haben einen verdickten und steifen Herzmuskel, der nicht richtig relaxieren und dabei genügend mit Blut füllen kann. Die Muskelkraft des Herzens ist also normal, nur füllt sich das Herz vor jedem Schlag aufgrund seiner Steifigkeit (sog. diastolische Dysfunktion) nicht so effizient wie im gesunden Zustand. Die Ursache der Beschwerden wurde lange Zeit verkannt, da es sich in der Regel um ältere Patienten handelt, die oft auch Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus Typ2 oder Stoffwechselstörungen (z.B. Fettleibigkeit) aufweisen. Obwohl die diastolische Herzinsuffizienz heute diagnostiziert werden kann, gibt es bislang keine wirksame Behandlung, hauptsächlich weil unsere Kenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen lückenhaft sind. Studien zeigen, dass eine gemäßigte Kalorienrestriktion (ohne Fehlernährung) lebensverlängernde und gesundheitsfördernde Wirkung hat, die sich auch positiv auf das Herz übertragen. Bei übergewichtigen Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz kann man mit einer Gewichtsabnahme durch Kalorienrestriktion und/oder Bewegung die diastolische Funktion verbessern. Allerdings sind langfristige Kalorienrestriktion, strenge Diäten und intensive körperliche Aktivität nicht nur auf die gesamte Bevölkerung schwer übertragbar sondern auch gesundheitsschädlich. Neue Erkenntnisse zeigen, dass es natürliche Substanzen gibt, die in spezifische Stoffwechselwege eingreifen und eine ähnliche Wirkung wie die Kalorienrestriktion aufweisen. Ob diese Kalorienrestriktion nachahmenden (mimikrierenden) Substanzen die diastolische Herzinsuffizienz nachhaltig stabilisieren oder sogar verhindern können, ist bislang noch unklar. Das Forschungsteam um Prof. Dr. Simon Sedej (Projektkoordinator) an der Abteilung für Kardiologie der Medizinischen Universität Graz wird mit Forschungspartnern aus fünf EU Ländern im Rahmen einer multidisziplinären Studie (MINOTAUR) dieser Frage nachgehen und die zugrundeliegenden Mechanismen der Kalorienrestriktion nachahmenden Substanzen auf diastolische Herzinsuffizienz und Herzmuskelsteifigkeit in einem experimentellen Model erforschen. Mittels moderner hochauflösender Untersuchungs- und Bildgebungsmethoden werden geschlechtsspezifische Unterschiede und Gemeinsamkeiten in den Effekten der Kalorienrestriktion nachahmende Substanzen auf die Entwicklung und Therapie der diastolischen Herzinsuffizienz systematisch untersucht. Die Erkenntnisse können neue molekulare und zelluläre Mechanismen aufdecken, die zu einem besseren Verständnis der diastolischen Herzinsuffizienz und einen neuen Nahrungs-basierten Ansatz gegen diese und potenziell auch andere kardiovaskulären Krankheiten führen. Die Verbesserung der altersbedingten diastolischen Dysfunktion durch Kalorienrestriktion nachahmende Substanzen könnte sich langfristig in einer Reduktion von Krankenhausaufenthalten und insbesondere eines gesunden Alterns wiederspiegeln.

Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion (HFpEF) ist die häufigste Diagnose bei hospitalisierten Patienten im Alter > 65 Jahre mit stets steigender Prävalenz. Aufgrund einer vermehrten linksventrikulären Steifigkeit und einer verminderten myokardialen Relaxation kommt bei HFpEF zu einer Behinderung der Ventrikelfüllung. Bei körperlicher Belastung ist der Ventrikel dann nicht mehr in der Lage das enddiastolische Volumen entsprechend zu erhöhen was zur Kurzatmigkeit und Leistungseinbruch führt. Anders als bei Herzinsuffizienz mit reduzierter systolischer Funktion (HFrEF) gibt es bei HFpEF derzeit keine evidenzbasierten Therapieoptionen, um die Morbidität und Mortalität zu senken. Die Mehrheit aller HFpEF Patienten leidet unter Übergewicht und Diabetes Mellitus. HFpEF ist daher zweifellos eine der größten Herausforderungen in der kardiovaskulären Medizin. Epidemiologische undexperimentelle Studien belegen, dass verschiedene Grunderkrankungen, vor allem Adipositas und metabolisches Syndrom, zu den häufigsten Ursachen der HFpEF gehören. Die aus der jeweiligen Grunderkrankung resultierenden pathophysiologischen Mechanismen, die zu HFpEF führen und noch unzureichend verstanden sind, können potenziell durch eine Stoffwechsel-Therapie, die auf das Herz und periphere Organe wirkt, behandelt werden. In diesem Zusammenhang spielt Nikotinamidadenindinukleotid (NAD ) als Hauptregulator und Substrat in verschiedensten zellulären Reaktionen, wie beispielsweise im Citratzyklus und beim Abbau der Kohlenhydrate, eine zentrale Rolle. In unserer experimentellen und translationalen Studie, die bei Science Translational Medicine im Februar 2021 erschienen ist, konnte das Team um Assoz.-Prof. Dr. Simon Sedej und Dr. Mahmoud Abdellatif in Kooperation mit 42 nationalen und internationalen Wissenschaftler*Innen aus 21 europäischen Instituten zum ersten Mal zeigen, dass: 1) die NAD Konzentration im Myokard von HFpEF Patienten und Ratten mit diastolischer Dysfunktion signifikant reduziert ist. 2) die orale Verabreichung des natürlichen NAD Vorläufers Nikotinamid die Synthese von NAD erhöht und wesentliche HFpEF Symptome in drei verschiedenen Tiermodellen mit diastolischer Dysfunktion (metabolisches Syndrom, Hypertonie oder fortgeschrittenes Altern) signifikant verbessert. 3) Nikotinamid den oxidativen Abbau von Fettsäuren stimuliert, Adipositas reduziert und die Energiehomöostase im Myokard und Skeletmuskel wiederherstellt. 4)Nikotinamid die Steifigkeit von Kardiomyozyten reduziert. Damit haben wir einen neuen Mechanismus für die Regulierung der Elastizität von Kardiomyozyten identifiziert. 5)eineerhöhte Aufnahme von natürlich vorkommenden NAD Vorläufern mit reduziertem Bluthochdruck und erniedrigtem Mortalitätsrisiko auf Grund von Herzkrankheiten assoziiert ist.Unsere Studie liefert klinisch relevante Erkenntnisse und weist darauf hin, dass eine Erhöhung der NAD Bioverfügbarkeit durch die erhöhte Aufnahme von Nikotinamid oder anderen NAD Vorläufer möglicherweise eine erste evidenzbasierte Therapie gegen HFpEF darstellen könnte.