Identifizierung der leukämischen Stammzellnische.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine sehr aggressive Blutkrebserkrankung welche ihren Ursprung in den Blutstammzellen des menschlichen Knochenmarks hat. Durch genetische Veränderungen in diesen Blutstammzellen entstehen sog Leukämie- Stammzellen (LSCs). Diese Zellen erwerben die Eigenschaft zur Selbsterneuerung (engl. self-renewal) und sind somit für die Vermehrung der eigentlichen Leukämiezellen verantwortlich. Um eine Leukämie effektiv zu behandeln, und somit einem frühzeitigen Relaps der Erkrankung vorzubeugen, müssen jedoch vor allem diese Leukämie- Stammzellen durch eine optimale AML-Therapie eliminiert werden. Unglücklicherweise zerstören die eingesetzten Chemotherapeutika meist nur aktive Leukämiezellen. Leukämie-Stammzellen jedoch können sich der Wirkung der Chemotherapie sehr effizient entziehen. Ein wichtiger, allerdings kaum erforschter Mechanismus, wie sich Leukämie- Stammzellen vor Chemotherapie schützen erklärt sich über ihre einzigartigen Interaktionen mit Stromazellen in der Knochenmarks-Nische. Wir werden in diesem Projekt durch Verwendung von synthetischen Notch- Rezeptoren (SynNotch receceptors), ein neuartiges, innovatives Konzept verfolgen, um die Interaktionen zwischen Leukämiestammzellen mit Knochenmarksnischenzellen besser zu erforschen. Synthetische Notch-Rezeptoren ähneln in ihrer Struktur herkömmlichen Notch-Rezeptoren, jedoch kann man sowohl die extrazelluläre Domäne, welche für die Erkennung des Liganden verantwortlich ist, als auch die intrazelluläre Signalvermittlung verändern. Dadurch können bestimmte Signale an der Zelloberfläche in der gezielten Expression ausgewählter eingebrachter Fluroreszenzproteine münden. Unser Ziel ist es Knochenmarks-Stromazellen, welche mit Leukämie-Stammzellen interagieren, mittels SynNotch-vermitteltem, direkten Zellkontakt zu markiert. Diese Kontakt-vermittelte Markierung erlaubt uns im Anschluss diese Zellen zu isolieren und somit mittels single-cell RNA profiling spezifische Interaktionsmechanismen zu entschlüsseln. Diese einzigartige Methode wird uns erstmals ermöglichen, genaue Einblicke in die Resistenzmechanismen der Leukämie-Stammzellen zu bekommen und dadurch effektivere Therapiekonzepte zur Bekämpfung der AML zu entwickeln.