Artificial intelligence for personalised medicine in depression (ArtiPro)

Personalisierte Medizin zielt darauf ab, die Therapieresponse auf der Grundlage eines persönlichen Profils vorherzusagen, das klinische, biologische und genetische Daten umfasst. Der Schwerpunkt dieses Projekts liegt auf Depression. Es zielt darauf ab, eine Plattform für künstliche Intelligenz einzurichten, die Daten aus der klinischen Forschung zu den Elementen dieser Profile zusammenführt, um Prädiktoren für das Ansprechen auf eine Depressionsbehandlung zu ermitteln. Die Ergebnisse werden in einer einz igen Datenplattform zusammengeführt, die es ermöglicht, große multimodale Datensätze zu nutzen, um prädiktive Modelle für Symptome und Ergebnisdaten zu entwickeln und so die Wirkung dieser Daten zu erhöhen. Es werden Ansätze der künstlichen Intelligenz untersucht, um neue Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen können. Dies wird dazu beitragen, ein Entscheidungshilfesystem für die personalisierte Therapie zu entwickeln und gleichzeitig die spezifischen ethischen und rechtlichen Anforderungen zu ermitteln, die erfüllt werden müssen.

Das Projekt erzielte wesentliche Fortschritte in der pharmakogenetischen Modellierung und der personalisierten Pharmakotherapie. In Zusammenarbeit mit Deutschen und norwegischen Partner entwickelte das Team zunehmend anspruchsvolle statistische Modelle, die den kombinierten Einfluss genetischer Variation, des Arzneimittelmetabolismus und von Arzneimittelwechselwirkungen berücksichtigen. Aus diesen Arbeiten gingen Publikationen zur CYP2C19-basierten Dosismodellierung sowie zu Arzneimittel-Arzneimittel-Gen-Interaktionen hervor. Anschließend wurden die Arbeiten auf Gen-Gen-Arzneimittel-Interaktionen und Daten aus dem therapeutischen Drug Monitoring ausgeweitet. Ein im Rahmen des Projekts speziell entwickeltes statistisches Modell ermöglicht es, anhand klinischer Daten aus der Routineversorgung die Auswirkungen mehrerer gleichzeitig verabreichter Medikamente auf die CYP2C19-Aktivität abzuschätzen. Besonders bedeutsam ist, dass die geschätzten Effekte interagierender Arzneimittel mit deren unabhängig bestimmter Affinität zum Enzym übereinstimmten. Dies liefert eine empirische Validierung des Ansatzes und eröffnet neue Möglichkeiten für die Untersuchung von Polypharmazie und pharmakogenetischer Phänokonversion in der klinischen Praxis. Ein zweiter wesentlicher Erfolg betraf die Identifizierung und methodische Validierung klinisch relevanter Neuroimaging-Phänotypen. In frühen Arbeiten wurden Quellen physiologischer Störsignale in der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Dabei wurde der Zusammenhang zwischen dem globalen fMRT-Signal und Signalen, die vom Schädelknochen ausgehen, detailliert charakterisiert. Diese methodischen Arbeiten lieferten Erkenntnisse, die unmittelbar zur Verbesserung der Zuverlässigkeit von Analysen interindividueller Unterschiede beitragen können, und wurden mit den Partnern des Konsortiums geteilt. Aufbauend auf dieser methodischen Grundlage erzielte das Projekt wichtige Erkenntnisse zu kognitiver Anstrengung, anhaltender Aufmerksamkeit und Selbstregulation. In funktionellen Bildgebungsstudien wurden dopaminerge und cholinerge Mechanismen charakterisiert, die an kognitiver Anstrengung und Belohnungsverarbeitung beteiligt sind. Diese Arbeiten führten zur Identifizierung eines Neuroimaging-Phänotyps, der mit interindividuellen Unterschieden in der Selbstregulation assoziiert ist und in einer Hirnregion lokalisiert wurde, die mit den cholinergen Kernen des basalen Vorderhirns in Verbindung steht. Dieser Befund ist besonders bemerkenswert, da der Beitrag des menschlichen cholinergen Systems zu stabilen Verhaltensmerkmalen und zur klinisch relevanten Selbstregulation bislang nur unzureichend verstanden ist. Das zentrale Ergebnis in diesem Bereich stand in direktem Zusammenhang mit Depression und antidepressiver Behandlung. Unter Verwendung desselben Phänotyps wurden neuronale Korrelate einer Behandlung mit Escitalopram im ventralen Tegmentum und im dorsalen Raphekern identifiziert. Diese Befunde liefern Hinweise auf eine gleichzeitige Beteiligung des dopaminergen und des serotonergen Systems an der Behandlung von Depressionen und belegen die Machbarkeit, mittels funktioneller MRT die mit dem dorsalen Raphekern assoziierte Aktivität zu erfassen. Dies stellt einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zu einer bildgebungsbasierten Charakterisierung interindividueller Unterschiede dar, die für das Ansprechen auf eine Behandlung relevant sind. Ein weiterer innovativer Erfolg bestand in der Einführung von Methoden der künstlichen Intelligenz und von Sprachmodellen zur Integration heterogener psychopathologischer Daten. Das Team entwickelte einen KI-basierten Ansatz zur Ableitung eines synthetischen Index für den Schweregrad von Persönlichkeitsstörungen aus häufig verwendeten Persönlichkeitsskalen. Dieser Ansatz bietet das Potenzial, gemeinsame Analysen von Datensätzen zur psychischen Gesundheit zu erleichtern, in denen konzeptionell verwandte, jedoch nicht identische Erhebungsinstrumente eingesetzt wurden.