Induktion einer T-Zellantwort gegen das Affen Immundefizienz Virus (SIV)

Das Affen Immundefizienz Virus (SIV)-Makakken Modell ist eines der besten Tiermodelle, um die HIV-Infektion sowie die Entwicklung von Immundefizienzen zu untersuchen. Morphologische und genetische Ähnlichkeiten zwischen dem humanen (HIV) und dem Affen Immundefizienz Virus (SIV), einhergehend mit einer vergleichbaren Pathogenese der SIV-Infektion, machen dieses Tiermodell zu einem nutzvollen System, um einerseits die Pathogenese untersuchen zu können und andererseits um Immuntherapien zu testen, die eine folgende Infektion unterdrücken oder verhindern könnten. Werden Makakken über den intravenösen oder den mukosalen Weg infiziert, bilden sie eine systemische Infektion aus. SIV-infizierte Tiere entwickeln ein AIDS-ähnliches Krankheitsstadium, welches mit dem Aufkommen von opportunistischen Infektionen und der Entstehung von Tumoren einhergeht. Ähnlich dem HI-Virus, ist das CD4 Molekül wie spezifische sekundäre Korezeptoren notwendig für eine SIV-Infektion. Kürzlich durchgeführte Studien zeigten, daß dendritische Zellen (DZ) und T Zellen von Makakken mit jenen aus dem humanen System hinsichtlich des Phänotypes, der Funktion und der Ast wie sie mit immundefizienten Viren interagieren, vergleichbar sind. Charakteristische dendritische Zellen wurden aus dem Blut und aus verschiedenen Geweben von infizierten wie nichtinfizierten Makakken isoliert. Ähnlich dem humanen System kollaborieren DZ von Makakken mit syngenen T Zellen und verstärken dadurch die Virusreplikation in vitro. In diesen Kokulturen werden vorwiegend virusproduzierende Synzytien (und einzelne T Zellen) beobachtet. Entsprechende Synzytien mit großen Mengen an viraler "A und viralen Proteinen fand man auch in vivo. Die sich auf natürliche Weise formenden DZ-T Zell Aggregate bilden, demnach ein ideales Milieu für eine signifikante Replikation von pathogenen HI- bzw. SI-Viren. Da die eigentliche Funktion von dendritischen Zellen die Aktivierung von T Zellen im Lymphknoten ist, sind DZ wahrscheinlich auf zweifache Weise in die virale Pathogenese involviert: i) sie verstärken in der akuten wie in der chronischen Phase der Erkrankung die Replikation von Viren und ii) durch ihre charakteristische Eigenschaft als antigenpräsentierende Zelle können sie eine Virus-spezifische Immunantwort induzieren. Das SIV-Makakken DZ-T Zell Modell bietet den weiteren Vorteil, daß die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstämmen und SIV-exprimierenden viralen Vektoren hinsichtlich einer möglichen Anwendung am Menschen untersucht werden können. Eine interessante Beobachtung ist, daß Makakken, welche mit einem attenuierten, im nef Gen deletiertem (SIV D nef), Virus infiziert werden, zwar eine "low-level" persistierende Infektion entwickeln, aber gegen eine folgende Infektion mit pathogenen Viren geschützt sind. Der durch diese im nef Gen gesetzte Deletion ausgelöste Impfeffekt ist jedoch noch unbekannter Ursache. Wir glauben, daß die starke antigenpräsentierende Eigenschaft von dendritischen Zellen und die attenuierte Natur von SIV D nef gemeinsam zu diesem Impfeffekt beitragen. Als Alternative zu lebend attenuierten SIV bietet sich die Verwendung von attenuierten adenoviralen Vektoren an, welche SIV Gene z. B. gag Gene exprimieren. Unter Anwendung beider Möglichkeiten beabsichtigen wir zu untersuchen, ob DZ, wenn sie in vitro direkt mit SIV Antigenen beladen werden (Infektion von DZ mit SIV A nef oder einem Adenovirus-SIV Konstrukt), fähig sind, eine SIV-spezifische Immunantwort auszulosen.