C–H Annellierungen zyklischer Allene als vielseitiges Tool

Der Forschungs- und Entwicklungsprozess von neuen Medikamenten in der Pharmaindustrie beruht auf dem Einsatz vielseitiger, effizienter organischer Synthesemethoden. Grundlegende Strategien zum Aufbau komplexer Moleküle werden seit dem Beginn der modernen organisch chemischen Forschung untersucht. Ein generelles Konzept dabei stellt die Ausnutzung von Ringspannungen dar. Kleine organische Ringsysteme mit nur drei oder vier Skelettatomen weisen aufgrund verkleinerter Bindungswinkel eine große Spannung auf. Diese Spannung spiegelt sich in einer hohen Reaktivität wider, was in unzähligen Reaktionstypen ausgenutzt wird. Komplementär dazu stellen zyklische Allene ein neueres und relativ wenig genutztes Konzept dar. Dabei handelt es sich um organische Sechsringe- eigentlich ungespannte Systeme-die erst durch die Formation von zwei aufeinanderfolgenden Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen (die Alleneinheit) eine Spannung aufbauen. Diese Spannung ist tatsächlich so groß, dass derartige Moleküle nicht isoliert werden können, sondern lediglich kurzlebig in neuartigen Reaktionstypen genutzt werden. Eine weitere, kraftvolle Transformation stellt die Aktivierung von unreaktiven Kohlenstoff-Wasserstoff Bindungen dar. Organische Moleküle zeichnen sich typischerweise durch eine große Anzahl von Kohlenstoff-Wasserstoff Bindungen aus und eine selektive Reaktion mit einer dieser vielen Bindung ist sehr attraktiv, um komplexe Moleküle zu modifizieren oder um nicht dekorierte Verbindungen zu funktionalisieren. Dabei kommt die sogenannte Übergangsmetallkatalyse zum Einsatz. Das Ziel dieses Projekts ist die Kombination modernster Übergangsmetallkatalyse zur Aktivierung von reaktionsträgen Kohlenstoff-Wasserstoff Bindungen mit der Ringspannung zyklischer Allene. Eine Kombination dieser beiden Konzepte würde den effizienten Aufbau komplexer organischer Moleküle in nur einem Schritt ermöglichen und somit ein neuartiges wertvolles Werkzeug bereitstellen.

PR Kurzfassung Erwin Schrödinger Projekt C-H Annullierungen gespannter zyklischer Allene als vielseitiges Tool Allene sind funktionelle Gruppen in organischen Molekülen, die durch zwei aufeinanderfolgende Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen charakterisiert sind. Dadurch ist eine lineare Geometrie dieser funktionellen Einheit stark bevorzugt. Wird diese funktionelle Gruppe allerdings in eine kleine zyklische Verbindung, wie in einen 6-gliedrigen Kohlenstoffring, eingebaut, entsteht eine äußerst gespannte Verbindung mit ungewöhnlichen Eigenschaften und hoher Reaktivität. Die Reaktivität dieser sogenannten zyklischen Allene führt sogar dazu, dass diese Moleküle zu instabil sind, um sie isolieren zu können. Sie können jedoch (langsam) in einem Reaktionsgemisch generiert werden, um dann sofort an einer Transformation teilzunehmen und so zu einer stabilen Verbindung reagieren. Diese Methodik ermöglicht die Entwicklung vieler neuartiger Reaktionstypen. Unabhängig davon ist die übergangsmetallkatalysierte Kohlenstoff-Wasserstoff (C-H) Bindungsaktivierung eine weitere spannende und kraftvolle Reaktionsklasse. Hierbei werden C-H Bindungen, die zu den stärksten Molekularbindungen gehören, gebrochen, wodurch an der entsprechenden Kohlenstoffposition direkt funktionalisiert werden kann. C-H Bindungen kommen in nahezu allen organischen Molekülen vor und dementsprechend bringt eine selektive Aktivierung einer dieser Bindungen großes Potential mit sich. Der organische Chemiker Lukas Anton Wein hat im Rahmen des Schrödinger Programms diese beiden Reaktionstypen miteinander verbunden, um in einer einzelnen sogenannten C-H Annullierungsreaktion von zyklischen Allenen komplexe Moleküle aufzubauen. Vereinfacht ausgedrückt werden hierbei zwei funktionalisierte, organische Ringe zusammengefügt, um in einem einzelnen Schritt ein neues, komplexeres und größeres Molekül zu generieren. In der Pionierarbeit des Chemikers wurde erstmals gezeigt, dass diese bahnbrechende Transformation generell möglich ist. Des Weiteren wurde die Hypothese des Reaktionsmechanismus durch detailliert geplante Kontrollreaktionen untermauert. Ein detailliertes Verständnis der einzelnen Reaktionsschritte zu haben war besonders wichtig, um die folgende Optimierungskampagne zu planen. Dabei wurden Reaktionsparameter gezielt verändert, um die anfänglich noch sehr geringe Ausbeute von ca. 4% zu erhöhen. Nach jeder Veränderung beeinflussten dann die zunehmenden Erkenntnisse die nächsten Optimierungsschritte und so konnte nach sehr vielen gezielten Veränderungen die Ausbeute iterativ auf 37% erhöht werden. Auch diese Bedingungen haben noch Verbesserungsbedarf, um in synthetisch nützliche Ausbeuten (>50%) zu resultieren, spiegeln jedoch auch die Komplexität der Transformation wider und dienen als wichtige Grundlage für weitergehende Verbesserungen in der angehenden Studie.