ExTrAct-AML

Ziel der Präzisionsmedizin ist es, jedem einzelnen Patienten auf der Grundlage seiner einzigartigen Eigenschaften die beste Behandlung zu bieten. In den letzten Jahren haben solche Ansätze hauptsächlich auf der Charakterisierung von Patientengenomen basiert, um vielversprechende Medikamente für Einzelpersonen und definierte Untergruppen zu finden. Diese Ansätze haben zu mehreren großen Erfolgen geführt. Krebserkrankungen im Kindesalter haben jedoch noch weniger stark von solchen Ansätzen profitiert, was hauptsächlich auf ihre Seltenheit ihre unterschiedlichen genetischen Profile zurückzuführen ist. Eine Krankheit, die ganz besonders von stärker personalisierten Ansätzen profitieren kann, ist die pädiatrische akute myeloische Leukämie (pedAML) ein seltener Blutkrebs bei Kindern, der häufig schwer verläuft. Die Überlebenschancen von pedAML-Patienten haben sich in den letzten Jahrzehnten durch die Optimierung der Behandlung in großen internationalen Studien drastisch verbessert, aber diese Verbesserung der Überlebensraten waren in den letzten Jahren weniger stark als zuvor. Die Behandlung von pedAML-Patienten auf der Grundlage ihres genetischen Profils kann diese Situation nur teilweise verbessern, da es für die meisten Mutationen bei dieser Krankheit keine zielgerichteten Medikamente gibt. Um diese Herausforderung anzugehen und letztendlich die Behandlung von pedAML Patienten zu verbessern, haben wir am St. Anna Kinderkrebsforschungsinstitut gemeinsam dem CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften eine neue wissenschaftliche Kooperation ins Leben gerufen. In diesem Team wollen wir pedAML Patienten und ihre Tumore umfassend ex-vivo charakterisieren. Dies ermöglicht uns, viele verschiedene Medikamente in einzelnen Patienten zu testen, indem wir diese Tests am Tumor außerhalb des Körpers des Patienten durchführen. Dadurch, dass wir zusätzlich den genetischen Aufbau dieser Tumore und ihre internen Signalwege erfassen, wollen wir eine umfassende Karte vielversprechender Medikamente bei pedAML erstellen, in der die genetischen und Signalinformationen es uns ermöglichen, zu verstehen, warum diese Medikamente bei einzelnen Patienten und in bestimmten Untergruppen wirken können. Wir zielen darauf ab, diese Charakterisierung zunächst an Proben am Beginn der Krankheit durchzuführen, und dann zu untersuchen, wie sich die entstehenden Profile im Laufe der Behandlung von Patienten verändern können. Mit diesem Ansatz hoffen wir, die Ursachen für ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung bei einzelnen Patienten und in bestimmten Untergruppen besser zu verstehen. Darüber hinaus wollen wir diese Charakterisierung als Instrument etablieren, um Risikopatienten frühzeitig zu identifizieren und Hochrisikopatienten frühzeitig vielversprechenden Studien zuordnen zu können, um ihre Überlebenschancen zu verbessern.

Die pädiatrische akute myeloische Leukämie (AML) zählt weiterhin zu den aggressivsten Krebserkrankungen im Kindesalter. Trotz therapeutischer Fortschritte sprechen viele Kinder nur unzureichend auf die Behandlung an oder erleiden einen Rückfall. Um diesem Problem zu begegnen, haben wir eine neue bildbasierte ScreeningPlattform entwickelt, mit der untersucht werden kann, wie die Leukämiezellen jedes einzelnen Patienten auf eine Vielzahl klinisch relevanter Medikamente reagieren - noch bevor die Therapie beginnt. Mithilfe hochauflösender Bildgebung und künstlicher Intelligenz haben wir Hunderttausende von Zellen aus jeder Patientenprobe analysiert. Dadurch konnten wir detaillierte WirkstoffAntwortprofile erstellen, die zeigen, gegenüber welchen Medikamenten die Leukämiezellen empfindlich oder resistent sind. Im Gegensatz zu alleiniger genetischer Diagnostik erfasst unser Ansatz das funktionelle Verhalten der Krebserkrankung und liefert damit Informationen, die direkt für Therapieentscheidungen relevant sind. Wir konnten zeigen, dass diese WirkstoffAntwortmuster bereits zum Zeitpunkt der Diagnose wichtige klinische Verläufe vorhersagen können. Selbst mit einfachen MachineLearningModellen gelang es uns, Patienten mit höherem Risiko zu identifizieren und vorherzusagen, ob nach dem ersten Therapiezyklus noch Leukämiezellen nachweisbar sein würden. Dies deutet darauf hin, dass funktionelle Testverfahren eine präzisere und frühzeitigere Risikobewertung unterstützen könnten. Unsere Ergebnisse liefern zudem Einblicke in die Ursachen unterschiedlicher Therapieansprechen zwischen Patienten. Leukämiezellen mit einem stärker differenzierten, monozytären Erscheinungsbild reagierten besser auf bestimmte Chemotherapeutika, während stammzellähnliche Leukämiezellen - typischerweise therapieresistenter - Verwundbarkeiten gegenüber zielgerichteten Ansätzen wie BCL2 oder HDACInhibitoren zeigten. Diese Befunde heben zellzustandsspezifische Schwachstellen hervor, die als Grundlage für individualisierte Behandlungsstrategien dienen könnten. Aufbauend auf früheren Arbeiten identifizierten wir zudem einen potenziell neuen Subtyp der pädiatrischen AML, der durch das gleichzeitige Auftreten von BCR::ABL1 und CBFA2T3::GLIS2Fusionen gekennzeichnet ist - ein wichtiger Schritt zur weiteren Verfeinerung von Diagnostik und Risikostratifizierung. Mehrere Anschlussprojekte sind bereits im Gange. Wir setzen die Profilierung von HochrisikoAMLProben im Kindesalter fort, um unser Verständnis von Therapieresistenzen zu vertiefen. Parallel dazu koordinieren wir die Integration dieses funktionellen ScreeningVerfahrens in den HochrisikoArm der laufenden AMLBFM2020Studie. Dadurch kann die Methode prospektiv zum Zeitpunkt der Diagnose getestet und ihre Vorhersagen in Echtzeit direkt mit den klinischen Verläufen der Patienten verglichen werden. Auch wenn größere Studien erforderlich sind, um unsere Ergebnisse vollständig zu validieren, zeigt unsere Arbeit das große Potenzial einer funktionellen Präzisionsmedizin: Durch die frühzeitige Identifikation von Hochrisikopatienten und das Aufdecken individueller therapeutischer Angriffspunkte möchten wir die Behandlungsergebnisse verbessern und die Rückfallraten bei Kindern mit AML senken.