Prostaglandin und Cannabinoid Rezeptoren in der EoE

Die eosinophile Ösophagitis (abgekürzt auch EoE) ist eine entzündliche Erkrankung der Speiseröhre, höchstwahrscheinlich ausgelöst durch eine fehlgeleitete Immunantwort. Typischerweise findet man in der Schleimhaut der Speiseröhre von Personen mit EoE eine große Anzahl von eosinophilen Granulozyten, weiße Blutkörperchen, die eine Vielzahl an aggressiven, zellzerstörenden Enzymen beherbergen. Schluckbeschwerden gehören zu den frühen Symptomen einer EoE. Während die EoE früher zu den seltenen Erkrankungen gezählt wurde, haben Fälle von EoE in den letzten Jahren, einerseits durch eine bessere Diagnose aber auch durch ein vermehrtes Auftreten der Erkrankung selbst, zugenommen. Die Ursachen einer EoE sind bis heute nicht völlig geklärt. Vor einigen Jahren konnte gezeigt werden, dass ein Wirkstoff, der Rezeptoren für Prostaglandine hemmt, die Krankheitsymptome der EoE wesentlich verbesserte. Bekannte Prostaglandine, die als Entzündungsmediatoren in unserem Körper wirken, sind die Prostaglandine D2 und E2. Ähnlich wie die Prostaglandine, gehören körpereigene Cannabinoide, sogenannte Endocannabinoide, zu jenen Mediatoren, die Entzündungsprozesse stark beeinflussen können. Deren Metabolismus und zelluläre Signalwirkung ist jener der Prostaglandine sehr ähnlich. An Hand von eosinophilen Granulozyten, die aus dem Blut von Patienten mit EoE- und gastro- ösophagealen Reflux und dem Blut von Gesunden entnommen werden, wird die Rolle von Prostaglandin D2 und E2 Rezeptoren und von Cannabinoid-Rezeptoren untersucht. Zusätzlich werden Biopsien aus der Ösophagusschleimhaut entnommen und auf den Gehalt an Prostaglandin D2, E2 und Endocannabinoiden mittels Massenspektrometrie überprüft. In Zellkulturexperimenten wird die gegenseitige Beeinflussung zwischen eosinophilen Granulozyten und Zellen der Ösophagusschleimhaut bestimmt. Die Untersuchung der Prostaglandine und des Endocannabinoid-Systems in der EoE stellt einen neuen Ansatz in der Erforschung potentieller Wirkstoffe zur Behandlung der EoE dar. Da Cannabinoid-basierende Wirkstoffe und viele Wirkstoffe zur Hemmung der Prostaglandinproduktion bereits in Verwendung sind und im Allgemeinen gut verträglich sind, besitzt das Projekt einen wesentlichen klinisch-therapeutischen Aspekt.

Endocannabinoide sind an Entzündungen der Speiseröhre beteiligt Menschen und Tiere besitzen ein zusammenhängendes Netzwerk von Molekülen, das sogenannte Endocannabinoidsystem (ECS), das für die Effekte von Inhaltsstoffen der Cannabis Pflanze (Phytocannabinoide) und von köpereigenen Cannabinoiden (Endocannabinoiden) verantwortlich ist. Diese Moleküle haben unterschiedliche Funktionen im Körper, und beeinflussen so z. B. Appetit, Stimmung, aber auch Entzündungen. Nach der Legalisierung von "Medizinalhanf" wird Cannabis immer häufiger als alternative Behandlung verwendet. Dabei sollte nicht vergessen werden, dass Cannabiskonsum auch das Schlaganfall- und Herzinfarktrisiko erhöhen kann. Ein tieferes Verständnis, welche Rolle Endo- und Phytocannabinoide, und das ECS in Erkrankungen spielen, ist daher von großer Bedeutung. In unserem Projekt wurde die Rolle des ECS in der eosinophilen Ösophagitis (EoE), einer speziellen Form der Speiseröhrenentzündung, untersucht. Als besonderes Merkmal findet man bei der EoE eine große Anzahl von Immunzellen, den Eosinophilen, in der Schleimhaut der Speiseröhre. Für unser Projekt wurden Personen mit und ohne EoE an der Medizinischen Universität Graz rekrutiert, und Biopsien der Speiseröhrenschleimhaut und Blut entnommen. Als ersten Schritt wurden Immunzellen des Blutes mit jenen aus Biopsien verglichen. Hier gab es Unterschiede in der Expression von Aktivitätsmarkern an den Zelloberflächen, was darauf hindeutet, dass, verglichen mit Immunzellen aus dem Blut, die Immunzellen der Speiseröhrenschleimhaut in der EoE aktiver sind. Als weiteren Schritt untersuchten wir die Moleküle des ECS und sahen, dass dessen Rezeptoren und Enzyme unterschiedlich in der EoE reguliert waren. Während Rezeptoren in der EoE vermehrt waren, waren Enzyme des ECS deutlich erniedrigt. Eines dieser Enzyme, die Monoacylglycerol Lipase, das für den Abbau eines Endocannabinoids, des Arachidonoylglycerols (2-AG) verantwortlich ist, war äußerst signifikant in den EoE Biopsien erniedrigt. Zahlen aus öffentlichen Datenbanken bestätigten, dass diese niedrigen Werten typisch für eine EoE, aber nicht für andere Speiseröhrenentzündungen sind. MGL war insbesondere in den Epithelzellen der Schleimhaut auf niedrigem Niveau, während 2-AG in den Biopsien erhöht war. Die Unterdrückung der MGL Aktivität in den Epithelzellen erhöhte die Produktion von Entzündungsmarker, die typisch für eine EoE sind. Schließlich konnten wir nachweisen, dass 2-AG mit Hilfe des Cannabinoid Rezeptor 2 an der Rekrutierung von Eosinophilen beteiligt ist. Zusammenfassend können wir aus unserem Projekt schließen, dass Komponenten des ECS, wie MGL, 2-AG und der Cannabinoid Rezeptor 2 eine wichtige Rolle in der Entstehung der EoE spielen. Phytocannabinoide könnten daher zur vermehrten Einwanderung von Eosinophilen in die Speiseröhrenschleimhaut während einer EoE führen und die Erkrankung dadurch verschlechtern. Unser Projekt fällt mit der Veröffentlichung einer klinischen Studie zusammen, die zeigt, dass Personen, die gegen EoE behandelt wurden und Cannabis konsumierten, schlechter abschnitten als jene Personen, die kein Cannabis konsumierten. Unsere Resultate könnten einen möglichen Mechanismus für die klinischen Befunde darstellen. Pharmakologische Wirkstoffe, die das ECS beeinflussen, könnten daher, wie bei anderen Erkrankungen, auch in der EoE zur Anwendung kommen.