Ionenströme bei Vorhofflimmern

Das Ziel dieses Forschungsprojekts ist, in Untersuchungen an isolierten menschlichen Vorhofmyozyten die Rolle des Schrittmacherstromes If sowie des ATP abhängigen K+ Stromes IK(ATP) bei Vorhoftachykardien und Vorhofflimmern ("atrial fibrillation" AF) zu charakterisieren. AF ist die am häufigsten vorkommende Arrhythmie, wobei weltweit Millionen Menschen davon betroffen sind. Für AF ist eine unorganisierte hochfrequente (300-500 Schläge/min) elektrische Aktivität typisch, welche zu Kontraktilitätseinschränkung und durch Thrombusbildung zu einem gesteigerten Hirnschlagrisiko führt und einen unabhängigen Risikofaktor für die Mortalität darstellt. Üblicherweise verwendete Antiarrhythmika haben eine niedrige Erfolgsrate und nur eine Minderheit der Fälle ist einer chrirurgischen Therapie wie etwa der Ablation zugänglich. Daher hätte die Entwicklung neuer pharmakologischer Behandlungen einen bedeutenden Stellenwert für die öffentliche Gesundheit. AF begünstigende Faktoren sind ein höheres Lebensalter, Bluthochdruck, Erkrankungen der Herzklappen, Schilddrüsenerkrankungen, Lungenerkrankungen und Herzinsuffizienz. AF entwickelt sich typischerweise aus anfallartigen selbsterlöschenden Episoden zu einem bleibenden Zustand. AF resultiert aus dem Zusammenwirken struktureller und elektrophysiologischer Änderungen welche als "remodeling" bezeichnet werden. Die vor allem die Erregbarkeit und elektrische Aktivität betreffenden Änderungen wurden als elektrophysiologisches oder Ionenkanal-remodeling bezeichnet. AF wird von elektrophysiologsichen Langzeitänderungen begleitet, die ein Bestehenbleiben des AF fördern. In diesem Forschungsprojekt soll die Rolle des Schrittmacherstromes If sowie des ATP abhängigen K+ Stromes IK(ATP) bei der Entstehung des Vorhofflimmerns und/oder bei der Transformation von paroxysmalem zu persistierendem AF durch "ionic remodelling" untersucht werden. Das Vorhandensein beider Stromkomponenten konnte in menschlichen Vorhofmyozyten nachgewiesen werden und eine Rolle von If bei der Entstehung von Herzrhythmusstörungen wurde seit dem Auffinden dieser Stromkomponente außerhalb des Sinuskknotens diskutiert. K(ATP)-Kanäle sind ebenfalls dafür bekannt, eine Rolle bei Herzrhythmusstörungen zu spielen. Unlängst wurde gezeigt, daß If-Kanal mRNA in Patienten mit AF signifikant erhöht war und die den K(ATP) Kanal kodierende mRNA in der chronisch persistierenden Form des AF verglichen mit paroxysmalem AF oder Kontrollen in Sinusrhythmus deutlich vermindert war. Untersuchungen von Medikamenteneinfluß und Computersimulationen werden diese Studie vervollkommnen.

Das FWF- Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung - Projekt 15403-Med befasste sich mit Vorhofflimmern (VF), der häufigsten Rhythmusstörung im Herzen. Die finanziellen Mittel dieses Projekts wurden dem FWF von der Österreichischen Nationalbank (OeNB) refundiert, weil das Projekt als möglicherweise Innovations- und Technologie-fördernd evaluiert wurde (Brief vom 9. Juli 2002). Millionen Menschen leiden an VF. Für die Krankheit charakteristisch sind unorganisierte hochfrequente (300-500 Schläge/Min.) elektrische Aktivitäten, die zu eingeschränkter Kontraktilität führen, was wiederum das Risiko eines Schlaganfalles durch Blutgerinnselbildung erhöht. Die üblichen antiarrhythmisch wirkenden Heilmittel zeigen nur wenig Erfolg und nur wenige Fälle sind einer chirurgischen Therapie, wie etwa der Ablation, zugänglich. Automatie, die Fähigkeit, spontane elektrische Aktivität zu erzeugen ist eine sehr normale Eigenschaft des Herzen. Unter physiologischen Bedingungen ist die Erzeugung spontaner elektrischer Aktivität auf die Zellen des Sinus- und Atrioventikularknotens beschränkt. Die Aktivität solcher "Schrittmacherzellen" wird als "normale Automatie" bezeichnet und von der "abnormalen Automatie" unterschieden, die in allen Typen von Herzmkuskelzellen auftreten kann, wenn diese unter pathologischen Bedingungen ein vermindertes Membranpotential haben. Es war das Hauptziel dieses Forschungsprojekts, die mögliche Rolle des Schrittmacherstromes If, einer der wichtigsten Stromkomponenten in der spontanen Erregung des Sinusknotens, bei der Erzeugung von VF zu untersuchen. Die Existenz von If in Vorhofmyozyten konnte schon in früheren Arbeiten nachgewiesen werden und eine Rolle von If bei der Erzeugung von Herzrhythmusstörungen wurde seit seinem Nachweis in Herzgewebe außerhalb des Sinusknotens diskutiert. Die Untersuchungen wurden in links-atrialen Myozyten ausgeführt, die aus Gewebeproben von Operationen am offenen Herzen von Patienten mit VF und von Kontrollen gewonnen wurden. Das wichtigste Ergebnis dieser mit der patch clamp Technik ausgeführten Untersuchung war der Nachweis einzelner Zellen mit extrem großem If. Die Stromcharakteristika dieser Zellen wurden in ein mathematisches Modell des Vorhofs implementiert, welches durch diesen Strom zu Spontanaktivität gebracht werden konnte, was wiederum auf die arrhythmogene Potenz dieses Stromes hinweist. Wegen der noch geringen Zahl der Experimente konnte bisher ein klarer Zusammenhang zwischen dem Auftreten von If und VF nicht erreicht werden. In einem einer Publikation dieser Ergebnisse gewidmetem Editorial in Cardiovascular Research wurde unsere Arbeitsgruppe ermutigt, mit den Untersuchungen dieser nicht uniformen Verteilung des Schrittmacherstromes in weiteren Arbeiten fortzufahren.