Die Rolle von c-Jun und JunB für die Lymphomentstehung

ALCL sind hoch maligne Lymphome und häufig mit einer chromosomalen Translokation assoziiert, wobei das onkogene Fusionsprotein NPM-ALK entsteht. Vor kurzem wurde ein transgenes Mausmodell generiert, in dem das humane NPM-ALK Fusionsgen in T-Zellen exprimiert wird. Diese Mäuse erkranken an T-Zell Lymphomen, aber auch an B-zelligen Plasmazell Lymphomen. In humanen ALCL wurde vor kurzem eine selektive Überexpression von c-Jun and JunB nachgewiesen. Jun Proteine werden durch die Jun aminoterminale Phosphorylierung (JNP) mittels Jun aminoterminaler Kinasen (JNK) reguliert und können Transformation induzieren. Interessanterweise wurde eine tumorsuppressive Rolle von JunB kürzlich in Mäusen denen JunB in der myeloiden Linie fehlt gezeigt, welche eine CML-ähnliche Erkrankung entwickeln. Die Ziele dieses Projektes sind: 1. Der Effekt von ALK auf den MAPK Signaltransduktionsweg und auf AP-1 Aktivität soll mittels ALK positiver and negativer Lymphomzellinien untersucht werden, sowie auch mit Zelllinien, die mit aktiver und inaktiver Form der NPM-ALK Kinase transfiziert wurden. Zusätzlich soll die Zusammensetzung der AP-1 Dimere bestimmt werden, die an die AP-1 Consensus Oligonucleotidsequenz in ALK positiven Lymphomazelllinien binden. 2. Um die Rolle von c-Jun für die Lymphomentstehung zu untersuchen, soll c-Jun in NPM-ALK induzierten Lymphomzellen deletiert werden. In diesem Zusammenhang sollen die Latenzzeit, Proliferation und den apoptotischen Index der transformierten Zellen studiert werden. Daher sollte dieses Projekt c-Jun als potentielles therapeutisches Target in der T-Zell Lymphomagenese definieren. 3. Durch konditionale Deletion von JunB und/oder c-Jun soll die Funktion dieser Proteine für die T-Zell Transformation untersucht werden. 4. c-Jun and JunB soll in humanen ALCL Zelllinien ausgeschaltet werden. Xenograft Experimente mit diesen Zellen sollen die Relevanz unserer in Mäusen durchgeführten Studien für die menschliche Lymphomentstehung demonstrieren.

ALCL sind hoch maligne Lymphome und häufig mit einer chromosomalen Translokation assoziiert, wobei das onkogene Fusionsprotein NPM-ALK entsteht. Vor kurzem wurde ein transgenes Mausmodell generiert, in dem das humane NPM-ALK Fusionsgen in T-Zellen exprimiert wird. Diese Mäuse erkranken an T-Zell Lymphomen, aber auch an B-zelligen Plasmazell Lymphomen. In humanen ALCL wurde vor kurzem eine selektive Überexpression von c-Jun and JunB nachgewiesen. Jun Proteine werden durch die Jun aminoterminale Phosphorylierung (JNP) mittels Jun aminoterminaler Kinasen (JNK) reguliert und können Transformation induzieren. Interessanterweise wurde eine tumorsuppressive Rolle von JunB kürzlich in Mäusen denen JunB in der myeloiden Linie fehlt gezeigt, welche eine CML-ähnliche Erkrankung entwickeln. Die Ziele dieses Projektes sind: 1. Der Effekt von ALK auf den MAPK Signaltransduktionsweg und auf AP-1 Aktivität soll mittels ALK positiver and negativer Lymphomzellinien untersucht werden, sowie auch mit Zelllinien, die mit aktiver und inaktiver Form der NPM-ALK Kinase transfiziert wurden. Zusätzlich soll die Zusammensetzung der AP-1 Dimere bestimmt werden, die an die AP-1 Consensus Oligonucleotidsequenz in ALK positiven Lymphomazelllinien binden. 2. Um die Rolle von c-Jun für die Lymphomentstehung zu untersuchen, soll c-Jun in NPM-ALK induzierten Lymphomzellen deletiert werden. In diesem Zusammenhang sollen die Latenzzeit, Proliferation und den apoptotischen Index der transformierten Zellen studiert werden. Daher sollte dieses Projekt c-Jun als potentielles therapeutisches Target in der T-Zell Lymphomagenese definieren. 3. Durch konditionale Deletion von JunB und/oder c-Jun soll die Funktion dieser Proteine für die T-Zell Transformation untersucht werden. 4. c-Jun and JunB soll in humanen ALCL Zelllinien ausgeschaltet werden. Xenograft Experimente mit diesen Zellen sollen die Relevanz unserer in Mäusen durchgeführten Studien für die menschliche Lymphomentstehung demonstrieren.