Mechanismen der Immunüberwachung in der Haut

Eine zentrale Funktion in der Immunüberwachung und in der Aktivierung des Immunsystems wird Antigen- präsentierenden Zellen, den Dendritischen Zellen (DZ) zugeschrieben. Unter pathologischen Verhältnissen scheint die Immunüberwachung eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Mikroorganismen wie auch bei der Verhinderung der Neuentstehung von Tumoren zu spielen. Es konnte bislang aber noch nicht gezeigt werden, ob überhaupt und wie Immunüberwachung unter homöostatischen Bedingungen funktioniert. Zudem kann das Immunsystem, in Abhängigkeit vom Milieu während des Kontakts mit einem Antigen, nicht nur eine effektive Immunantwort gegen pathogene Erreger sondern auch Toleranz induzieren. Das Ziel dieser Studie ist daher zu verstehen, wie Immunantworten in der Haut unter homöostatischen und pathologischen Bedingungen reguliert werden. Wir verwenden das Cre/loxP System in transgenen Mäusen, um ein dem Immunsystem bis dahin unbekanntes Antigen zu einem von uns bestimmten Zeitpunkt unter genau definierten Bedingungen in der Peripherie (Epidermis) oder direkt in DZ zu exprimieren. Dies ermöglicht, Unterschiede in der Reaktion des Immunsystems auf ein neues, der Haut unbekanntes Antigen zu untersuchen. Sollte das Immunsystem nicht auf das neue Antigen reagieren, kann mit unserem Modell untersucht werden, ob zusätzlich noch ein Gefahrensignal notwendig ist oder ob eine direkte Expression des Antigens in DZ erforderlich ist, um eine effiziente Immunantwort zu induzieren. Zudem wird mit diesem Modell untersucht, wie Immunantworten in der Haut durch zusätzliche Stimulation des angeborenen Immunsystems, wie z.B. Toll like Rezeptoren (TLR) vom Agonisten Imiquimod, beeinflusst werden und durch welche Mechanismen Imiquimod die immunstimulatorischen Effekte erzielt. Durch Kombination mit einem Tumormodell der Epidermis kann auch Präsentation von Tumorantigenen, die eine wichtige Funktion zur Bekämpfung von Tumoren durch das Immunsystem haben, untersucht werden. Das Verständnis der Regulation dieser Prozesse kann in späterer Folge dazu dienen, auf therapeutischem Weg Homöostase in der Haut entweder aufrechtzuerhalten oder die Immunüberwachung im Kampf gegen sonst fortschreitende Tumoren zu unterstützen.

Eine zentrale Funktion in der Immunüberwachung und in der Aktivierung des Immunsystems wird Antigen- präsentierenden Zellen, den Dendritischen Zellen (DZ) zugeschrieben. Unter pathologischen Verhältnissen scheint die Immunüberwachung eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Mikroorganismen wie auch bei der Verhinderung der Neuentstehung von Tumoren zu spielen. Es konnte bislang aber noch nicht gezeigt werden, ob überhaupt und wie Immunüberwachung unter homöostatischen Bedingungen funktioniert. Zudem kann das Immunsystem in Abhängigkeit vom Milieu während des Kontakts mit einem Antigen nicht nur eine effektive Immunantwort gegen pathogene Erreger, sondern auch Toleranz induzieren. Das Ziel dieser Studie war es, zu verstehen, wie Immunantworten in der Haut unter gesunden und pathologischen Bedingungen reguliert werden. Das Cre/loxP System wurde in transgenen Mäusen verwendet, um ein dem Immunsystem bis dahin unbekanntes Antigen zu einem bestimmten Zeitpunkt unter genau definierten Bedingungen in der Epidermis zu exprimieren. Dies ermöglicht, Unterschiede in der Reaktion des Immunsystems auf ein neues, der Haut unbekanntes Antigen zu untersuchen. Obwohl Ova in epidermalen Zellen produziert und von DZ präsentiert wurde, entwickelten die Mäuse keine Symptome einer Autoimmunerkrankung in der Haut. Wir konnten zeigen, dass das neu exprimierte Ova von den DZ der Epidermis an der Oberfläche präsentiert wird. Ova spezifische T-Zellen werden dadurch in weiterer Folge in den Lymphknoten der Haut stimuliert. Nach einer vorübergehenden Aktivierung dieser Zellen werden Antigen-spezifische T-Zellen jedoch einerseits eliminiert, andererseits werden die verbleibenden T-Zellen tolerant gegen das Antigen. In der Folge wurde untersucht, ob entzündliche Bedingungen in der Haut zum Zeitpunkt der Expression von Ova einen Einfluss auf die Art der Immunreaktion haben. Verschiedenste entzündliche Substanzen, unter anderem Stimulatoren von Toll-like Rezeptoren, wurden auf die Haut angebracht, in keinem Fall konnte jedoch die Aktivierung der Antigen-spezifischen T-Zellen verstärkt werden, sodass es zu keiner Autoimmunreaktion gegen Hautzellen kam. Wurden allerdings DZ, die große Mengen Ova an der Oberfläche präsentieren, direkt in die Haut der Mäuse eingebracht, konnte die Toleranz der Antigen-spezifischen T-Zellen in eine aktive Immunreaktion gegen Ova umgewandelt werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass zusätzlich zu Immunsystem-stimulierenden Faktoren auch eine ausreichende Menge an Antigen vorhanden sein muss, um eine aktive Immunantwort gegen Hautmoleküle auszulösen. Dies könnte auch ein Schutzmechanismus gegen die Entstehung von Autoimmunerkrankungen während Entzündungen oder Infektionen in der Haut sein.