Periphere Opioidrezeptoren, ein Target für Darmerkrankungen

Das vorliegende Projekt konzentriert sich auf Grundlagenforschung als theoretische und experimentelle Arbeiten, um neues Wissen auf dem Gebiet der Opioid-Morphinane zu generieren, wobei das periphere Opioidsystem im Gastrointestinaltrakt gezielt adressiert wird, um physiologische und pathologische Prozesse bei chronischen Entzündungen des Darmes besser verstehen zu lernen. Es ist beabsichtigt, neue Wirkstoffe mit einem zielgerichteten pharmakologischen Profil, wissenschaftlich erwiesener Wirksamkeit und günstigem Sicherheitsprofil zu identifizieren und zu entwickeln, um entzündliche Darmerkrankungen wie ulcerative Colitis und Morbus Crohn in Zukunft besser behandeln zu können. Diese chronischen und bisher schwer zu behandelnden Darmerkrankungen beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten immens. Klassische mü-Opioidrezeptor-Agonisten wie z.B. Morphin, welche als starke Analgetika Verwendung finden, wirken auch inhibitorisch auf die instestinale Motilität und Sekretion. Deshalb werden Opioide (z.B. Loperamid) zur symptomatischen Behandlung von Diarrhö eingesetzt. Mü-Opioidrezeptoren werden im zentralen und peripheren Nervensystem gefunden und werden in verschiedenen Geweben wie z.B. Darm und Immunzellen exprimiert. In vitro Experimente zeigten, dass mu-Opioid-Agonisten die Lymphozyten-Proliferation und - Produktion von inflammatorischen und immunregulierenden Zytokinen modulieren können. Auch in verschiedenen in vivo Modellen von Autoimmun- und Entzündungserkrankungen wurden die immunregulatorischen Funktionen von mü-Opioid-Agonisten beschrieben. Die wissenschaftliche Grundlage des geplanten Forschungsprogramms basiert auf kürzlichen experimentellen Ergebnissen, mit denen gezeigt wurde, dass selektive Agonisten peripherer mü-Opioidrezeptoren präventive und therapeutische entzündungshemmende Effekte in in vivo Modellen der Colitis haben. Diese Effekte werden durch Aktivierung von peripheren mü-Opioid-Rezeptoren im Darmtrakt erzielt, wobei es zu einer Regulierung der Zytokin-Produktion und der T-Zell-Proliferation kommt. Deshalb werden peripher wirkende mü-Opioid-rezeptor- Agonisten als potenzielle Therapeutika zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen vorgeschlagen. Deshalb ist es beabsichtigt, nicht-peptidische, selektiv in der Peripherie wirkende mü-Opioid-Agonisten als neue therapeutisch wirksame Moleküle zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen zu identifizieren. In diesem Projekt sollen auch die molekularen und immunologischen Mechanismen, die zum entzündlichen Geschehen im Darm beitragen, untersucht werden. Die Ergebnisse sollen weitere Erkenntnisse bezüglich eines möglichen Angriffspunkts für Wirkstoffmoleküle liefern, um die veränderten gastrointestinalen Immunantworten bei entzündlichen Darmerkrankungen in geeigneter Weise modulieren zu können. Moderne in silico Methoden werden angewendet, um peripher wirksame mü-Opioid-Agonisten der 14-Alkoxymorphinane mit erhöhter Hydrophilie zu entwickeln. Durch die Kombination von theoretischen und experimentellen Methoden ist es geplant, (i) die chemisch- strukturellen Anforderungen der 14-Alkoxymorphinan-Serie der Opioide zu erforschen, indem computerunterstützte Drug-Design Methoden angewendet werden, (ii) verbesserte computerunterstützte und chemisch-synthetische Methoden zu entwickeln, (iii) tieferes Verständnis der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von Opioid-Morphinanen, welche ihre Wirkung an peripheren Opioid-Rezeptoren entfalten, zu gewinnen, (iv) weiteres Wissen bezüglich der Beteiligung des Opioidsystems an physiologischen und pathologischen Prozessen von Darmentzündungen zu generieren und (v) periphere Opioid-Mechanismen durch die Verwendung von nicht- peptidischen Opioiden mit hoher mü-Rezeptoraffinität, mü-Rezeptorselektivität und peripherer Wirksamkeit zu erforschen. Multidisziplinäre und synergistische Forschungansätze zusammen mit innovativen und hoch effizienten Methoden wie compterunterstützte Drug-Design, Synthese, in vitro biochemische, pharmakologische und immunologische Charakterisierung, in vivo Testung und mechanistische Studien der neuen Opioid-Substanzen werden zur Anwendung kommen, um die gesetzten Projektziele zu erreichen. Ein großer Vorteil dieser Opioide bei entzündlichen Darmerkrankungen ist die Kombination von schmerzhemmenden, entzündungshemmenden und antidiarrhoischen Effekten.

Entzündliche Darmerkrankungen wie ulcerative Colitis und Morbus Crohn sind bisher nur schwer zu behandeln und beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten beträchtlich. Es ist daher notwendig, nach neuen und besseren therapeutischen Strategien zu suchen. Zudem ist dieses Forschungsgebiet wegen der ständig steigenden Anzahl von Patienten, welche unter entzündlichen Darmerkrankungen leiden, von hoher Relevanz. Theoretische und experimentelle Untersuchungen wurden durchgeführt, um neue Einsichten auf dem Gebiet der Opioid-Morphinane zu gewinnen, welche auf das periphere Opioidsystem im Gastrointestinaltrakt (GIT) abzielen, um neue Opioidwirkstoffe mit einem zielgerichteten pharmakologischen Profil, wissenschaftlich erwiesener Wirksamkeit und günstigem Sicherheitsprofil zu identifizieren und zu entwickeln, um in Zukunft entzündliche Darmerkrankungen besser behandeln zu können. Eine Kombination moderner computerunterstützten Methoden zusammen mit synthetischen Arbeiten resultierte in der Entwicklung von neuen Opioid-Liganden, welche hohe agonistische Aktivität zu mü-Opioid- Rezeptoren aufweisen und immunsuppressive Effekte haben. Diese Moleküle zeigen hohe analgetische Wirksamkeit und sind wesentlich aktiver als Morphin. Da diese Substanzen nicht wie Morphin bevorzugt im Zentralnervensystem wirken, sondern nur in der Peripherie wirken, werden die unerwünschten zentralen Effekte nicht beobachtet. In experimentellen Modellen der Colitis zeigen diese Verbindungen präventive und therapeutische intestinale antiinflammatorische Effekte. Das Besondere dieser peripher wirksamen mü-Opioid- Agonisten, welche im Zuge dieses Projekts entwickelt wurden, ist die Kombination der antiinflammatorischen und analgetischen Eigenschaften, welche das Potenzial dieser Substanzen als neue Therapeutika zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen hervorhebt. Zusätzlich zum wissenschaftlichen Aspekt eröffnet dieses Projekt auch medizinische, soziale und ökonomische Perspektiven. Einmal sollte die Einführung effizienterer Medikamente mit verminderten Nebenwirkungen, an entzündlichen Darmerkrankungen leidenden Patienten enorme Erleichterung bringen. Das sollte sich auch in einer Verringerung der Krankenstandstage und Frühpensionierungen auswirken, was eine Reduzierung der Sozialkosten zur Folge haben sollte, und andererseits die Arbeitsleistung steigern. Bezüglich des ökonomischen Aspekts sollte sich ein neuer Markt innerhalb des pharmazeutischen Sektors eröffnen.