Rolle von TRPC3 am Herzen

Klassische TRP Proteine (TRPC; canonical transient receptor potential proteins) werden als Signalmoleküle mit zentraler Bedeutung im kardialen Ca2+ Haushalt erachtet und scheinen insbesondere bei pathophysiologischen Umstrukturierungsprozessen des Myokards beteiligt zu sein. Speziell TRPC3 Kanalkomplexe dürften eine entscheidende Rolle sowohl bei der Steuerung kardialer Funktionen als auch bei der Entwicklung bestimmter Kardiomyopathien zukommen. TRPC3 erscheint deshalb als attraktives Ziel neuer therapeutischer Strategien. Allerdings ist derzeit weder die molekulare Zusammensetzung kardialer TRPC Komplexe noch ihre exakte Rolle im Netzwerk der myokardialen Ca2+ Transportsysteme aufgeklärt. Das vorliegende Projekt hat das Ziel die Funktion, zelluläre Lokalisation und Interaktion mit anderen Ionentransportsytemen von TRPC3 im Herzen zu analysieren. Kardiale TRPC3 Kanalkomplexe sollen hinsichtlich der Beteiligung anderer porenbildender und regulatorischer Kanalunterheinheiten sowie relevanter Signalpartnermoleküle charakterisiert werden. Die funktionelle Bedeutung dieser Komplexe soll auf den Ebenen des kardialen Erregungsablaufes und der Ca2+ Homeostase mittels einer Reihe verfügbarer genetischer Mausmodelle sowie genetisch modifizierter Zellsysteme getestet werden. Dabei sollen sowohl klassisch biochemische und biophysikalische als auch hoch auflösende Mikroskopietechniken und etablierte Strategien zur Modifikation von TRPC Expression und Funktion zum Einsatz gelangen. Die geplanten Untersuchungen sollen damit wichtige Erkenntnisse über die physiologische und pathophysiologische Rolle von TRPC Proteinen im Herz liefern und stellen damit einen wichtigen Schritt zur Entwicklung therapeutischer Strategien, auf der Basis von kardialen TRPC Proteinen als molekulare Zielstrukturen, dar.

Im Rahmen dieses Projektes wurden bisher unbekannte Prinzipien der akuten und langfristigen Kontrolle von Kontraktilität und Rhythmik des Herzens identifiziert. Diese Mechanismen sind entscheidend an Krankheits- sowie Alters-bedingten Umbauprozessen im Herzen beteiligt und bilden somit die Grundlage für neue Ansätze zur Therapie und Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen. Zentrales Thema des Projektes war die Rolle eines Ionenkanals der TRPC (canonical transient receptor potential) Familie und zwar der TRPC3 Isoform. TRPC3 ist vorwiegend in Herzmuskel und Nervenzellen exprimiert und scheint insbesondere für die Kontrolle der Genexpression von Bedeutung. Die in diesem Projekt erhaltenen Resultate identifizieren TRPC3 als eine potentielle Zielstruktur für die pharmakologische Unterdrückung von kardialen Remodellierungsprozessen die zur Herzinsuffizienz und zu Arrhythmien führen. Ein wichtiger zentraler Befund dieser Arbeiten ist der Nachweis von mehreren bisher unbekannten Funktionen dieses Kanalproteins. Wir konnten zeigen, dass TRPC3 als Bindungspartner für die an der Transkriptionskontrolle beteiligte Phosphatase Calcineurin fungiert und damit eine lokale regulatorische Ca2+ Nanodomäne bildet. Es wurde damit ein neues Prinzip der Ca2+ Transkriptionskopplung entdeckt, welches vermutlich in der Entwicklung der Herzinsuffizienz Bedeutung hat. Die Projektarbeiten konzentrierten sich neben der Beteiligung von TRPC3 an Prozessen der kardialen Genexpression insbesondere auf den Zusammenhang zwischen der Expression dieses nicht-selektiven Kationenkanals und der Erregbarkeit und Rhythmik des Herzens. Durch die Verwendung eines völlig neuen pharmakologischen Werkzeuges, eines direkten und selektiven Aktivators von TRPC3, konnten wir nachweisen, dass eine Erhöhung der TRPC3 Kanalaktivität im Herzen zur vorübergehenden Steigerung der Herzkraft aber auch zum Auftreten von Rhythmusstörungen führt. Von pathophysiologisch besonderem Interesse erscheint dabei der Befund einer lokalen Kopplung von TRPC3 an ein weiteres wichtiges Ca2+ Transportsystem der Herzmuskelzelle, den kardialen Na+/ Ca2+, NCX1. Es konnte gezeigt werden, dass Veränderungen in der Kopplung von TRPC3 und NCX1 Ursache von Herzrhythmusstörungen ist und somit die Kontrolle der zellulären Lokalisation kardialer Ionentransportsyteme eine Grundlage für neue Therapieansätze darstellen könnte. Zusammenfassend erscheinen die erhaltenen Befunde als wertvolle Basis für die Entwicklung neuer Strategien zur Prävention pathologischer Umstrukturierungen im Herzen und zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen.