Aggregation und Toxizität von alpha-Synuclein

Die Parkinson-Krankheit ist eine der weltweit häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Im Zusammenhang mit ihrer Entstehung steht die Anhäufung des Proteins alpha-Synuclein in der Substantia Nigra dopaminerger Neuronen. Alpha-Synuclein ist intrinsisch unstrukturiert und neigt zur Ausbildung amyloider Fibrillen, welche über oligomere prä-fibrilläre Vorstufen entstehen, von denen vermutet wird, dass sie neurotoxisch wirken. Wir konnten beweisen, dass das Hitzeschockprotein Hsp90 die Oligomerisierung und Fibrillenbildung von alpha- Synuclein durch ATP-Hydrolyse steuert. Eine solcher, aktiver, Modulationsmechanismus war bisher nicht bekannt. Wir wollen nun in weiterer Folge den mechanistischen und funktionellen Zusammenhang zwischen Hsp90, der Aggregation und der Toxizität von alpha-Synuclein tiefer erforschen. Aus diesem Grunde werden wir uns biophysikalischer und zellbiologischer Methoden bedienen, um mehr über a) die Rolle natürlicher alpha-Synuclein Punktmutationen in Bezug auf die Wechselwirkung mit Hsp90, b) den Einfluss von Hsp90-Koregulationsproteinen, c) die Zelltoxizität Hsp90-stabiliserter alpha-Synuclein Oligomere zu erfahren. Dies dient dazu, den Entstehungsmechanismus toxischer alpha-Synuclein Spezies zu begreifen, was wiederum unabdingbar für die erfolgreiche Bekämpfung der Parkinson-Krankheit ist.

Im Laufe dieses Forschungsprojekts wurden zelleigene Mechanismen untersucht, die den Prozess der amyloiden Aggregation des Proteins alpha-Synuclein beeinflussen. Amyloide Proteinfasern Entstehen durch eine meist pathologische Veränderung der ursprünglichen dreidimensionalen Proteinstruktur, was in der Regel einen funktionellen Verlust mit sich bringt und zur Krankheitsentstehung beiträgt. Faserförmige alpha-Synuclein Ablagerungen belasten hauptsächlich Motoneuronen des Zentralnervensystems und stehen im Zusammenhang zur Parkinson Krankheit. Im Detail wurden Die Effekte dreier unterschiedlicher Moleküle analysiert, nämlich der Proteine Hsp90 und MOAG-4/SERF, sowie des Neurotransmitters Serotonin. Anhand von in vitro Studien konnte dabei festgestellt werden, dass jedes dieser Moleküle die Polymerisation von alpha-Synuclein nach einem eigenen Mechanismus beeinflusst: A) Hsp90, ein Protein, das üblicherweise Proteinfaltungsintermediate stabilisiert, moduliert die Aggregation von alpha-Synuclein durch Verbrauch von ATP. Dieser Prozess wird allerdings durch mutierte, pathogene Formen von alpha-Synuclein beeinträchtigt. Weiterhin funktioniert Hsp90 unabhängig von konventionellen Partnerproteinen, die üblicherweise den Verbrauch von ATP feinsteuern. Das spricht dafür, dass die Hsp90 und dessen Partnerproteine diesen Prozess voneinander entkoppelt regulieren. B) MOAG-4/SERF, eine vor kurzem entdeckte Proteinklasse unbekannter Funktion, ist in der Lage, die amyloide Aggregation von alpha-Synuclein zu steuern, indem sie intramolekulare Wechselwirkungen am alpha-Synuclein auflockert und dadurch dessen Aggregation fördert. C) Serotonin, ein Neurotransmitter, das eine wesentliche Rolle bei nicht-motorischen Symptomen der Parkinson Krankheit spielt., bindet an bereits aggregierendes alpha- Synuclein und unterbricht dessen Polymerisation. Es gilt nun festzustellen, wie diese unterschiedlichen Mechanismen sich auf die Toxizität der entstehenden Aggregate auswirken, und in welchem Zusammenhang sie mit der Entstehung der Parkinson Krankheit stehen.