Verhaltensstörungen nach viszeraler Immunaktivierung

Depression ist eine der häufigsten und schwersten affektiven Störungen, welche die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit der betroffenen Patienten massiv einschränkt und damit von enormer sozio-ökonomischer Bedeutung ist. Die Weltgesundheitsorganisation berichtet, dass Depression in der Altersklasse von 15 - 44 Jahren schon jetzt bei beiden Geschlechtern die zweithäufigste Ursache für "disability adjusted life years" darstellt und die Zahl der von Depression betroffenen Patienten weiter steigt. Unglücklicherweise sprechen bis zu 40 % der Patienten mit Depression nur unzureichend auf die verfügbaren Antidepressiva an, was mit der Tatsache zusammenhängt, dass die Ätiologie affektiver Störungen nur unvollständig bekannt ist. Abgesehen von genetischen und psychosozialen Risikofaktoren rückt immer mehr auch eine chronische Stimulierung des Immunsystems als eine Ursache für die Entstehung affektiver Störungen in den Blickpunkt. Die Zytokin-Hypothese der Depression postuliert, dass systemische Immunprozesse über erhöhte Blutspiegel proinflammatorischer Zytokine einen Einfluss auf Gehirnfunktionen ausüben, die Ängstlichkeit, Affekt, Stressresistenz und kognitive Prozesse regulieren. Aktivierung des viszeralen Immunsystems und viszerale Entzündung können mit einer Reihe von psychiatrischen Abnormalitäten assoziiert sind. Klinische Beobachtungen sprechen dafür, dass Translokation von Zellwandkomponenten des intestinalen Mikrobioms über eine pathologisch durchlässige Darmschleimhaut zu affektiven Störungen führen kann. Präklinische Befunde belegen, dass gastrointestinale Infektionen, gastrointestinale Entzündungen und intraperitoneale Verabreichung bakteriellen Endotoxins emotional-affektive Verhaltensänderungen auslöst. Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel des vorgelegten Projekts, in einem experimentellen Ansatz depressive Verhaltensänderungen nach viszeraler Immunstimulierung in umfassender und innovativer Weise zu analysieren und neue Angriffspunkte für wirksame pharmakologische Interventionen zu identifizieren. Die wichtigsten Hypothesen, die es zu untersuchen gilt, sind, dass Zellwandkomponenten des intestinalen Mikrobioms (Lipopolysaccharid, Pepidoglycan) und intestinale Hormone unter dem Einfluss des Mikrobioms (Glucagon-Like Peptide, Peptid YY) depressive Verhaltensänderungen hervorrufen, viszerale Immunaktivierung das affektive Verhalten kurz- und langfristig beeinflusst; spezifische Signaltransduktionsmechanismen im Gehirn (Receptor-Activator of Nuclear Factor B Ligand, Cyclooxygenase-2 und Brain-Derived Neurotrophic Factor) von Relevanz für die affektiven Störungen im Gefolge einer peripheren Immunaktivierung sind, und depressive Verhaltensänderungen nach viszeraler Immunstimulierung mit einer Störung der Hypothalamus- Hypophysen-Nebennieren-Achse, einer Störung des Glukokortikoid-Feedback an das Gehirn und einer Störung der Neurogenese im limbischen System assoziiert sind.