Rolle von micro RNAs in der Differenzierung von epidermalen Langerhanszellen

Langerhanszellen (LC) bilden dichte zelluläre Netzwerke in der Oberhaut, und sind daher numerisch eine sehr bedeutende Zellart des Immunsystems. Durch ihre besonders exponierte Lage an Körperoberflächen besitzen diese Dendritischen Zellen (DC) wichtige Funktionen im Immunsystem. LC Netzwerke entwickeln sich schon vor der Geburt und regenerieren sich ohne Nachbildung von Knochenmarkstammzellen. Nur während Entzündungsvorgängen können LC auch durch Monozyten des Blutes nachgebildet werden. Forschung im Bereich LC ist von besonderer Bedeutung, da diese Zellen (1) einerseits wichtig für die Erkennung und Abwehr von Pathogenen sind; zudem scheinen sie eine wichtige Rolle in der immunologischen Toleranz zu spielen. (2) Weiters sind in vitro generierte LCs potente Aktivatoren von zytotoxische T Lymphozyten; daher sind sie etwa von grossem Interesse für anti-Tumor Zelltherapie Studien. Ein besseres Verständnis der Mechanismen welche LC Differenzierung steuern ist daher von grossem Interesse sowohl für unser basales Verständnis des Immunsystems, wie auch für medizinisch-relevante Fragestellungen. Dieser Forschungsgrant beruht auf einige wichtige Vorarbeiten: (1) Wir beschrieben unlängst dass LC sich von anderen Dendritischen Zellen durch die Expression von microRNA Molekülen unterscheiden; (2) Eine ander Studie zeigte im murinen System dass die Inhibition der microRNA Bidlung zu einem Verlust von LC Netzwerken führt, ohne jedoch andere DC-Subsets zu beeinträchtigen. (3) Das Zytokin TGF-beta1 ist ein wichtiger Faktor für die Induktion von LC Differenzierung und LC Netzwerk-Bildung in vitro und in vivo. Daher nehmen wir an dass TGF-beta1 und microRNA Signalwege gemeinsam die LC Differenzierung steuern. Die Erforschung dieses Mechanismus ist der Gegenstand dieses Projektes. Unsere spezifischen Fragestellungen sind: (1) Identifizierung jener microRNA Moleküle welche LC Subset-Differenzierung steuern (2) Identifizierung jener Mechanismen welche via microRNA Molekülen LC Differenzierung steuern (Mechanismen "downstream")

Unser adaptives Immunsystem spielt bei vielen lebenswichtigen Prozessen eine bedeutende Rolle. Es ermöglicht nicht nur die Abwehr von mikrobiellen Infektionen sondern reguliert auch die Gewebserneuerung und eliminiert zudem Krebszellen und durch Viren befalle Zellen. Diesen Funktionen liegt die Fähigkeit des Immunsystems zugrunde Selbst von Fremd zu unterscheiden. Eine Fehlregulation dieser Prozesse kann zu Krankheiten führen, wie etwa Autoimmunerkrankungen, lebensbedrohliche mikrobielle Infektionen, oder Krebs. Zellen des Immunsystems, auch Leukozyten bzw Weisse Blutkörperchen genannt, sind heterogen. Man unterscheidet verschiedene Zelltypen, welche miteinander interagieren um effektive Immunantworten auszulösen. Ein wichtiger Zelltyp ist die sogenannte Dendritische Zelle (DC) welche in peripheren Geweben (z.B. Haut, Darm, Lunge) vorkommt. DC sind von grosser Bedeutung insbesonders für die Induktion und Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegen Selbst. DC müssen gute (Gesundheit fördernde) von gefährlichen Mikroben unterscheiden können. Die Arbeitsweise der DC ist es Moleküle und Zellen in Geweben zu erkennen, aufzunehmen und in Peptidfragmente zu prozessieren. Sie wandern dann von peripheren Geweben (wie etwa der Haut) via der lymphatischen Gefässe in regionale Lymphknoten, wo sie die prozessierten Peptide in Assoziation mit sogenannten Histokompatibilitätsmolekülen (HLA- Molekülen) an T Zellen präsentieren. Sie instruieren dabei gleichzeitig die Art der T-Zellantwort (z.B. Induktion von regulatorsiche T Zellen aus Vorläufern). Obwohl verschieden DC Subsets bekannt sind und diese sich funktionell unterscheiden, weiss man relativ wenig über ihre Entwicklung aus blutbildenden Stammzellen. Zelldifferenzierungsvorgänge werden durch miteinander interagierenden Sigal-Moleküle und Transkriptionsfaktoren gesteuert. Wir fanden in unserem Projekt wichtige molekulare Determinanten von Zelldifferenzierungsvorgängen welche zur Entwicklung von definierten DC-Subtypen führen. Die Aufklärung dieser fundamentalen Mechanismen bietet eine Grundlage für die zielgerichtete Herstellung von DC-Subsets aus Vorläuferzellen und für die Etablierung von neuen pharmakologischen Konzepten zur Beeinflussung des Immunsystems.