Pathophysiologie und Behandlung von Cholemischer Nephropathie

Störungen der Nierenfunktion und Nierenversagen sind häufige und schwer wiegende Komplikationen bei Patienten mit chronisch-cholestatischen Lebererkrankungen. Sie gelten auch als klinische Hochrisikosituationen und wichtige prognostischen Faktoren für Lebertransplantationskandidaten. Ursachen und Differentialdiagnosen eines akuten Nierenversagens bei PatientInnen mit Leberzirrhose umfassen prärenale Ursachen wie Hypovolämie, das hepatorenale Syndrom (HRS), intrinsische Nierenschädigungen wie Tubulusnekrosen, glomeruläre Erkrankungen oder Kontrastmittel-induzierte Nierenschädigung und selten eine postrenale, obstruktive Uropathie. Das HRS stellt eine Sonderform des prärenalen Nierenversagens dar und gilt als funktionell und potentiell reversibel. Das derzeitig gültige pathogenetische Konzept beinhaltet eine überschießende Vasokonstriktorenreaktion bei gleichzeitiger Abwesenheit struktureller Nierenschädigung. Im Gegensatz dazu mehren sich Hinweise für strukturelle Nierenschäden bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen. Diese neueren Befunde stellen unsere aktuellen Konzepte hinsichtlich Klassifizierung und Diagnostik von Nierenschäden insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener, cholestatischer Lebererkrankung in Frage. Unser primäres Ziel ist daher die Klärung der Pathogenese der cholämischen Nephropathie um darauf aufbauend neue Therapiekonzepte zu entwickeln. Präliminäre, tierexperimentelle Daten unserer Arbeitsgruppe machen eine zentrale pathogenetische Bedeutung renal ausgeschiedener Gallensäuren für die Entstehung von Tubulusnekrosen im Bereich der distalen Nierentubuli und der Sammelrohre bei cholämischer Nephropathie überaus wahrscheinlich. Darauf aufbauend planen wir detaillierte, longitudinale Studien in speziellen Modellen für cholestatische und fortgeschrittene Lebererkrankungen wie Gallengangs-ligierten, Mdr2 (Abcb4) Gen knock-out, und DDC-gefütterten Mäusen um die Pathobiologie für diese spezifischen tubulären Defekte und die daraus entstehende tubulointerstitielle Nierenfibrose zu klären. Komplementäre in vitro Studien unter Verwendung spezieller Tubulusepithelzellen werden die zellulären Mechanismen der Zellschädigung klären. Um neue Therapiestrategien für cholämische Nephropathie zu entwickeln werden wir experimentell den Gallensäurepool der Versuchstiere modulieren. Diese Experimente und Untersuchungen werden neue Erkenntnisse in der Pathobiologie der cholämischen Nephropathie bringen, die im Sinne eines translationellen Ansatzes direkte diagnostische und therapeutische Implikationen für die Humanmedizin nach sich ziehen sollten.

Das akute Nierenversagen sowie Störungen der Nierenfunktion sind häufige und schwerwiegende Komplikationen bei Patienten mit Lebererkrankungen wie beispielsweise der Leberzirrhose oder auch Lebererkrankungen mit Gelbsucht (Ikterus). Ursachen und Differentialdiagnosen des akuten Nierenversagens bei Leberzirrhose umfassen Ursachen außerhalb der Nieren (z.B. Flüssigkeitsverlust), Organschäden der Niere selbst sowie in seltenen Fällen Ursachen die im Bereich der ableitenden Harnwege liegen. Das sogenannte hepatorenale Syndrom stellt eine Sonderform des Nierenversagens dar und gilt als funktionelles und potentiell reversibles Nierenversagen. Derzeitige Diagnosekriterien des hepatorenalen Syndroms beinhalten den Ausschluss struktureller Nierenschädigungen. Im Gegensatz dazu mehrten sich innerhalb der letzten Jahre die Hinweise dafür, dass PatientInnen mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen oftmals strukturelle Nierenschäden aufweisen. Häufig findet sich hier der Begriff cholämische Nephropathie oder cholämische Nephrose. Dieser Begriff charakterisiert eine spezielle Form des akuten Nierenversagens bei Lebererkrankungen mit Gelbsucht, das mit charakteristischen strukturellen Veränderungen des Nierengewebes einhergeht. Das primäre Ziel dieses Projekts war die Klärung der Entstehungsmechanismen der cholämischen Nephropathie um darauf aufbauend neue Therapiekonzepte zu entwickeln. Die generierten tierexperimentellen Daten unserer Arbeitsgruppe weisen auf eine zentrale pathogenetische Bedeutung renal ausgeschiedener Gallensäuren für die Entstehung struktureller Schädigungen im Bereich der Niere hin. Zudem konnte durch eine experimentelle Modulation der Gallensäurezusammensetzung eine deutliche Verbesserung bzw. Verhinderung der gallensäure-induzierten Nierenschädigung im Tiermodell erreicht werden. Durch die Ergebnisse unserer Untersuchungen ist es gelungen, neue Erkenntnisse in der Pathobiologie der cholämischen Nephropathie zu gewinnen, die im Sinne eines translationellen Ansatzes wichtige, direkte, diagnostische und therapeutische Implikationen für die Humanmedizin bedingen sollten.