Der epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) ist ein wichtiger Regulator der epidermalen Funktion sowie der
Homöostase. Dies wurde durch die Tatsache bewiesen, dass die epidermale Deletion des Egfr in Mäusen (Egfrep )
zu einer gestörten Hautdifferenzierung führt. Zudem zeigen Mäuse, denen der Egfr in der Epidermis fehlt, stark
vermindertes Wachstum und sterben bereits in den ersten drei Wochen nach der Geburt.
Um den Grund der Wachstumsstörung in Egfr ep Mäusen besser verstehen zu können, haben wir begonnen zu
untersuchen, ob Veränderungen im Stoffwechsel dieser Tiere darin involviert sind. In der Tat konnten wir zeigen,
dass ein epidermaler Verlust des Egfr-Signalwegs zu stark gestörtem Blutzucker-Stoffwechsel und veränderten
Mengen an Insulin im Blut führt. Die Analyse der Genexpression von Regulatoren des Stoffwechsels in den
Lebern von Egfr ep Mäusen deutet darauf hin, dass der Blutzucker-Stoffwechsel bereits ein paar Tage nach der
Geburt dereguliert ist. Zudem ist das "Hunger-Signal" Fgf21 (fibroblast growth factor 21) in den Lebern dieser
Tiere stark exprimiert. Um zu untersuchen, ob verstärkte Nahrungsaufnahme Egfr ep Tiere vor dem Tod schützt
haben wir diese Mäuse mit solchen, die kein Leptin produzieren können, gekreuzt und bestätigen können, dass dies,
die der epidermalen Egfr-Defizienz hervorgerufene Sterblichkeit komplett verhindert. Weiterhin sind das
Wachstum, sowie Blutzucker- und Insulinwerte dieser Tiere stark verbessert, daraufhin deutend, dass die
Todesursache, die durch epidermale Egfr-Defizienz verursacht wird, ein gestörter systemischer Stoffwechsel ist.
Auf der Suche nach potentiellen molekularen Mediatoren dieser Stoffwechselstörung, haben wir gefunden, dass der
Blutzucker-Regulator Igfbp2 in der Epidermis von Egfr ep Tieren stark überproduziert wird, was folglich zu stark
erhöhten Werten von Igfbp2 im Blutserum führt. Hohe systemische Mengen on Igfbp2 werden mit vermindertem
Wachstum in Menschen und Mäusen in Verbindung gebracht, was nahelegt, das die fehlende epidermale
Repression von Igfbp2 durch den Egfr der Grund für die Stoffwechselstörung in Egfr ep Mäusen ist.
Durch die Kombination verschiedener, zum Teil genetisch neuer Mausmodelle mit modernsten Analysen des
Stoffwechsels, zielen wir auf ein genaues Verständnis der systemischen Stoffwechselstörungen in Mäusen, denen
der Egfr in der Epidermis fehlt, ab und möchten untersuchen, in welchem Maße die Überproduktion von Igfbp2
daran beteiligt ist. Um dies herauszufinden, werden wir eine detaillierte Analyse des Blutzucker-Stoffwechsels und
der Leber Funktion in Mäusen durchführen, denen der Egfr in der Epidermis fehlt, sowie auch in Tieren, bei denen
Igfbp2 spezifisch in diesem Organ induziert werden kann. Zudem werden wir den Energieumsatz durch indirekte
Kalorimetrie, sowie die Körperkomposition durch Magnetresonanztomographie (MRI) in lebenden Mäusen
untersuchen. Des Weiteren möchten wir einen Einblick bekommen, warum Leptin-Defizienz Tiere vor den
Konsequenzen der Egfr-Defizienz rettet, im Hinblick auf ein potentielles Wechselwirken zwischen Igfbp2 und
Leptin in der Regulation des Blutzucker-Stoffwechsels. Außerdem werden wir untersuchen, ob durch Egfr
reguliertes Igfbp2 einen Einfluss auf komplexe metabolische Krankheiten, so wie beispielsweise, durch
Fettleibigkeit induzierte Insulin Resistenz und Diabetes, haben kann.
Schlussendlich werden die in diesem Forschungsantrag vorgestellten Experimente neue Einblicke in die komplexen
Auswirkungen der epidermalen Egfr-Defizienz geben, was ebenfalls für Krebspatienten, die mit Egfr-Antagonisten
behandelt werden, relevant sein kann. Außerdem werden sie zu einem besseren Verständnis über die Aufgabe der
Haut in der systemischen Regulation des Stoffwechsels führen.