Potentielle positive Effekte von intestinaler ATGL Überexpression

Die Zunahme an metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen während der letzten Jahrzehnte wird hauptsächlich durch erhöhte Fettaufnahme über die Nahrung hervorgerufen. Hypertriglyzeridämie, charakterisiert durch die Akkumulierung triglyzerid (TG)-reicher Lipoproteine, spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung von Dyslipidämien und ist ein bekannter Risikofaktor für Atherosklerose. Enterozyten des Dünndarms transportieren mit der Nahrung aufgenommene Lipide in den Organismus und sind in hohem Maße an der Bildung TG-reicher Lipoproteine beteiligt. Im Darm werden die TG durch die pankreatische Lipase in Monoglyzeride und freie Fettsäuren hydrolysiert, welche dann von den Enterozyten aufgenommen, in TG verestert, in Chylomikronen eingebaut und in die Zirkulation sekretiert werden. Die Fettriglyzeridlipase (ATGL) ist für den TG Metabolismus im Fettgewebe und anderen Organen und Zellen verantwortlich. Mäuse, denen die ATGL spezifisch im Dünndarm fehlt (ATGLiKO), akkumulieren TG im Dünndarm, was darauf schließen lässt, dass die ATGL an der Hydrolyse von TG in Enterozyten beteiligt ist. Aus unseren Ergebnissen wissen wir, dass ATGL selber keinen Einfluss auf die intestinale TG Absorption hat, aber an der Mobilisierung von freien Fettsäuren (FFA), die wichtige Mediatoren für die Funktion des PPAR Signalings darstellen, notwendig ist. Außerdem zeigten unsere Daten, dass es eine TG Hydrolase geben muss, die essentiell für die TG Absorption im Intestinum ist, die bislang aber unbekannt ist. Wir wollen nun in diesem Projekt die Rolle der ATGL im Dünndarm genauer verstehen und untersuchen, ob die Aktivierung der ATGL positive Effekte auf den Fettstoffwechsel ausübt. Mit der Generierung von Mäusen, die die ATGL spezifisch im Dünndarm überexprimieren, wollen untersuchen, ob: ATGL Überexpression die Lipidzusammensetzung im Dünndarm moduliert ATGL Überexpression PPAR Signalwege und -Oxidation beeiflusst ATGL Überexpression TG und Cholesterinabsorption reduziert ATGL Überexpression vor Adipositas und Hyperlipidämie schützt Zusätzlich werden wir nach bislang unbekannten Lipase(n), die in der TG Absorption im Intestinum beteiligt sind, suchen. Unsere Ergebnisse sollen dazu führen, dass die Mechanismen der Nahrungsfettabsorption deutlich besserverstandenwerden. Außerdemerwarten wir ausunseren Untersuchungsergebnissen potentielle positive Effekte einer intestinalenATGL Hyperaktivierung auf den Lipidmetabolismus. Resultate dieses Projekts könnten die ATGL und/oder andere Lipase(n) in der TG Absorption als mögliche Pharmakotherapeutika zur Reduzierung des intestinalen nahrungsbedingten Fetttransports, der postprandialen Hypertriglyzeridämie und der Cholesterinabsorption identifizieren.

Die Zunahme an metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen während der letzten Jahrzehnte ist hauptsächlich auf eine erhöhte Aufnahme und verringerten Verbrauch von Nahrungsfetten zurückzuführen. Übergewicht und Fettleibigkeitmit deren Folgeerkrankungen wie Atherosklerose, Typ 2 Diabetes und Fettleber sind ein kostspieliges Gesundheitsproblem der westlichen Welt. Hypertriglyzeridämie stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen dar und ist durch die Akkumulierung triglyzeridreicher Lipoproteine im Blut charakterisiert. Spezielle Zellen des Dünndarms (Enterozyten) spielen eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung des Fettstoffwechsels im gesamten Körper. Mit der Nahrung aufgenommene Fette werden durch entsprechende Enzyme, sogenannte Lipidhydrolasen, im Darmlumen in kleinere Moleküle gespalten, welche von den Enterozyten aufgenommen und in Triglyzeride umgebaut werden. Diese neu synthetisierten Triglyzeride werden in den Blutkreislauf entlassen oder in Form von Fetttröpfchen innerhalb der Zelle gespeichert. Das Schrumpfen dieser Fetttröpfchen in der postprandialen Phase weist darauf hin, dass der Abbau von Triglyzeriden die Energieversorgung während Zeiten des Fastens sicherstellt. Dieses Projekt untersuchte die Rolle eines spezifischen fettspaltenden Enzyms (ATGL) im Dünndarm. Wir konnten zeigen, dass der Triglyzeridabbau im Dünndarm weitaus komplexer ist als bisher angenommen, wodurch wir das Modell des intestinalen Fettstoffwechsels modifizieren konnten. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die ATGL ein wichtiges Enzym für den Abbau von aufgenommenen Triglyzeriden aus dem Blut darstellt, während es am Abbau von Nahrungsfetten nicht beteiligt ist und dieses Enzym damit noch immer unbekannt ist. Wir verwendeten eine ausgeklügelte Methode zur Identifizierung weiterer, bislang unbekannter Lipidhydrolasen im Dünndarm, deren Beteiligung am Fettstoffwechsel des Dünndarms erst aufgeklärt werden muss. Weiterführende Studien sollen eine medikamentöse Behandlung zur Reduzierung von Fetten in Darm und Blut ermöglichen.