Kardioprotektive Mechanismen im Alterungsprozess

Alterung erhöht das Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Krankheiten als häufigste Todesursache weltweit. Trotz enormer Relevanz für die Gesundheit unserer immer älter werdenden Gesellschaft, sind die molekularen Mechanismen alterungsbedingter kardialer Umbauprozessen bis heute nicht ausreichend verstanden. Auch als Folge dessen fehlen wirksame pharmakologische Behandlungsstrategien oder gehen mit problematischen Nebenwirkungen einher. Mit Zunahme altersbedingter kardiovaskulärer Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck,Diabetes), steigt die Inzidenz und Prävalenz der sog. Hypertrophie (z.B. Herzwandverdickungen) wie auch der Herzinsuffizienz inzwischen stark an und vermindert damit die Gesundheitspanne. Natürlich vorkommende Substanzen, die auf die zellulären Mechanismen der strukturellen und funktionellen Umbauprozesse des Herzens (z. B. Autophagie von Herzmuskelzellen) während des Alterns wirken, gelten als vielversprechender Ansatz gegen altersbedingte kardiovaskuläre Krankheiten, sowie Herzinsuffizienz. Unsere Projektziele sind (1) die kardioprotektiven Effekte durch natürliche Autophagie-aktivierende Substanzen/Diäten zu untersuchen und die damit verknüpften Mechanismen des strukturellen und funktionellen Umbauprozesse und der Herzfunktion während des Alterns in relevanten Tiermodellen aufzudecken und (2) herauszufinden ob diese kardioprotektive Effekte abhängig von Autophagie oder über andere Mechanismen vermittelt sind. Wir werden daher eine umfassende funktionelle und strukturelle Charakterisierung des kardialen Phänotyps beim Alterungsprozess des Herzens durchführen. Unser methodisches Spektrum umfasst komplementäre State- of-the-Art Techniken wie z.B. Echokardiographie, hämodynamische Messungen, Stereologie, Elektronen- und (sub-)zelluläre Konfokalmikroskopie, sowie biochemische/molekularbiologische Assays. Mit der Anwendung von Proteomik-undMetabolomik-Analysen werden potenzielle neue kardioprotektive Signalwege/Mechanismen aufgeklärt. Die Ergebnisse dieser Studie können neue Ansätze zu Behandlungsstrategien gegen Herzalterung liefern und damit auch die Entstehung alterungsbedingter kardiovaskulärer Krankheiten verhindern bzw. die Manifestation einer Herzinsuffizienz im Alter zumindest hinauszögern. 1

Ältere Menschen leiden häufig an einer fortschreitenden diastolischen Herzinsuffizienz, die die nicht nur die Lebensqualität mindert und zu Kurzatmigkeit und Leistungsabfall führt sondern auch tödlich endet. In Kombination mit erhöhtem Blutdruck stellt diese Form der Herzinsuffizienz, für die es bislang keine wirksame Therapie gibt, eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt dar. Unter der Leitung von Assoz. Prof. Dr. Simon Sedej (Medizinische Universität Graz) haben nun Wissenschaftler in einem internationalen Team eine herzschützende Wirkung spermidinreicher Ernährung entdeckt. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass die Spermidingabe (als Zusatz im Trinkwasser) die Herzalterung verzögert und dabei gleichzeitig zur Lebensverlängerung von Mäusen führt. Spermidingabe vermindert eine häufige altersbedingte Herzmuskelwandverdickung und Steifigkeit des Herzmuskels, was eine verbesserte Relaxation und Füllung des Herzens bzw. diastolische Funktion begünstigt. Bei älteren Menschen ist Bluthochdruck einer der häufigsten Risikofaktoren für die Entwicklung der diastolischen Dysfunktion, die in weiterer Folge in eine diastolische Herzmuskelschwäche (oder Herzinsuffizienz) übergehen kann. In salzempfindlichen Ratten, die durch eine salzreiche Diät Bluthochdruck und in späterer Folge eine akute Herzinsuffizienz entwickeln, konnte Spermidin den erhöhten Blutdruck deutlich senken, die Elastizität des Herzmuskels verbessern und die Entstehung der Herzinsuffizienz verzögern. Spermidin wirkt primär über die Aktivierung von Autophagie, ein zellulärer Reinigungsprozess, das vor Altern und Zellstress schützt - einerseits durch Beseitigung geschädigter Proteinen oder Proteinaggregate, die ansonsten die Zellfunktion beeinträchtigen, aber auch durch den Abbau von defekten Mitochondrien (den Kraftwerken der Zelle) wodurch ein effektiver Energiestoffwechsel sichergestellt und eine Schädigung durch gefährliche Sauerstoffradikale (diese Entstehen vor allem durch defekte Mitochondrien) verhindert wird. Andererseits werden biochemisch abgebaute Zellbestandteile wiederverwertet und damit der Aufbau neuer gesunder Zellbestandteile ermöglicht. Die Fähigkeit vieler Zelltypen Autophagie zu betreiben, nimmt im Alter ab. Daher ist die Reaktivierung der Autophagie durch Substanzen, die die Gesundheitsspanne verlängern sollen und das Altern bremsen, von enormer Bedeutung. Gemeinsam mit Univ. Prof. Dr. Frank Madeo (Karl-Franzens Universität, Graz) und Ao. Univ.-Prof. Dr. Stefan Kiechl (Medizinische Universität Innsbruck) konnte das Team auch zeigen, dass Menschen, die viel Spermidin über die Nahrung (enthalten in Weizenkeimen, fermentierten Sojabohnen, Pilzen, bestimmten Käsesorten, Erbsen und Nüssen) zu sich nehmen, geringeres Risiko für Herzinsuffizienz haben und deutlich seltener durch Herzerkrankungen sterben. Diese Studie liefert erste Hinweise, dass wir durch eine gezielt spermidinreiche Ernährung einen wichtigen Schritt in Richtung gesundes Altern mit weniger kardiovaskulären Erkrankungen machen könnten.