Die Bedeutung des Transkriptionsfaktors Fra-2 bei Lungenhochdruck

Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch Vasokonstriktion der Lungenarterien charakterisiert wird. Der erhöhte Blutdruck verursacht Gefäßumbau und arterielle Verdickungen, welche schließlich zu Rechtsherzversagen führen. Herkömmliche Behandlungsstrategien reduzieren zwar die Symptome der PH, aber eine ursächliche Therapie ist (noch) nicht verfügbar. Die Pathophysiologie der PH bleibt schwer erfassbar, weshalb eine Identifikation der zellulären Signalwege dazu beitragen kann, neue Ansatzpunkte für kurative therapeutische Interventionen zu finden. Wir haben AP 1 (Aktivatorprotein 1) Transkriptionsfaktor Fra-2 als einen entscheidenden Faktor bei der Pathogenese von PH identifiziert. Die Überexprimierung von Fra-2 in Mäusen (Fra-2 TG) führt zum Gefäßumbau und zu einem erhöhten systolischen Druck im rechten Ventrikel, zur Phosphorylierung von AKT und einer erhöhten Kollagensynthese. Um die klinische Relevanz dieser Beobachtungen zu untermauern, haben wir die Fra-2 Expression in Patientenmaterial und Sugen behandelten Ratten, einem weithin akzeptiertem Tiermodell für PH, bestimmt. Wie wir durch unsere Ergebnisse bei der humanen IPAH-Erkrankung bestätigt haben, können die Fra-2 TG Mäuse als neues Modell für PH herangezogen werden. Hier werden wir dieses neue Modell einsetzen, um die Aussagekraft der Mausgenetik für die Analyse des genetischen Netzwerkes, welches der Pathophysiologie von PH zugrunde liegt, zu nutzen. Wir werden jene Mechanismen untersuchen, durch die Fra-2 PH induziert, indem wir uns auf die regulatorischen Mechanismen konzentrieren, die die Expression von Fra-2 bei PH kontrollieren. Wir werden die Zielgene von Fra-2, einschließlich Meprin, auf ihr Potenzial, den Gefäßumbau und den Einstrom von Entzündungszellen zu fördern, analysieren. Dadurch wird das Verständnis für die pathophysiologischen Mechanismen bei PH vorangetrieben, welche derzeit nur unvollständig bekannt sind. Dieser Ansatz kann helfen, neue therapeutische Ziele für eine ursächliche PH-Therapie zu identifizieren, eine dringende medizinische Notwendigkeit.

Die Rolle des Transkriptionsfaktors Fra-2 in der Entstehung der pulmonalen Hypertonie Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung der Blutgefäße in der Lunge. Durch eine Verdickung der pulmonalen Arterien erhöht sich der Blutdruck der Lunge, was schlussendlich zu Rechtsherzversagen führt. Die Behandlung dieser fortschreitenden Erkrankung ist nur symptomatisch möglich und es gibt keine Heilung. Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen, die zusätzlich noch PH entwickeln, haben eine deutlich schlechtere Prognose und es gibt bis heute keine Möglichkeit diese Patienten zu behandeln. Transgene Mäuse, die den Transkriptionsfaktor Fra-2 überexprimieren (Fra-2 TG) sind ein verbreitetes Modell zu Erforschung von chronischen Erkrankungen der Lungengefäße oder des Lungengewebes. Hier wurde dieses Modell genutzt um zu erforschen wie die Regulierung von Fra-2 und weiteren Signalwegen die Entstehung der PH verhindern kann. Mit einer Vielzahlt von Methoden, wie genetisch veränderten Mäusen, micro-array Transkriptomanalysen kombiniert mit klassischen Methoden der Zellkultur und Molekularbiologie, wurde die Rolle von Fra-2 in chronischen Lungenerkrankungen untersucht um die zugrundeliegenden Pathomechanismen besser zu verstehen. Eine detaillierte Analyse von Entzündungsfaktoren in Fra-2 TG Mäusen zeigte eine starke eosinophile Typ 2 Entzündung. Diese Ergebnisse wurden unterstützt von Daten der Transkriptomanalyse, die zusätzlich auf eine vermehrte Expression von Genen der Schleimproduktion und -sekretion, sowie anderen Asthma-assoziierten Genen hinwies. In der Tat hatten Fra-2 TG Mäuse einen Interleukin-13-abhängigen asthmatischen Phänotyp mit erhöhtem Umbau, Schleimproduktion und Hyperreaktivität der Atemwege. Des Weiteren wurde gezeigt, dass Fra-2 TG Mäuse einen erhöhten Spiegel von Interleukin-1 (IL-1) in der Lunge hatten. Eine Blockade des IL-1 Signals löste eine Verschlechterung der Lungenfunktion mit vermehrter Entzündung und Vernarbung der Lunge aus, möglicherweise ausgelöst durch eine erhöhte Anzahl pro-fibrotischer Makrophagen. Eine Analyse der von Fra-2 regulierten Protease Meprin zeigte eine wichtige Rolle in der PH. An die Zelloberfläche von pulmonal-arteriellen Endothelzellen gebundenes Meprin schützte vor der exzessiven Infiltration von Entzündungszellen in das umliegende Gewebe. In diesem Projekt wurde gezeigt, dass Fra-2 nicht nur in der Entstehung der PH, sondern auch in der Entstehung von Asthma eine wichtige Rolle spielt und welche Faktoren in den zugrundeliegenden Prozessen involviert sind. Die Komplexität von Fra-2 und seinen induzierten Signalwegen stellte sich besonders deutlich dar, da die Inhibierung dieser Signalwege sowohl positive als auch negative Auswirkungen haben kann. Das in diesem Projekt gewonnene Wissen und bessere Verständnis dieser Komplexität wird helfen neue Therapiemöglichkeiten der PH und anderer chronischer Lungenerkrankungen zu finden.