Mechanismen immun-induzierter Tumorevasion
Find tumor immune evasion strategies by cellular barcoding
Wissenschaftsdisziplinen
Informatik (10%); Klinische Medizin (40%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (50%)
Keywords
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Tumor Immunoediting,
Natural Killer Cells,
Cellular Barcoding,
Mechanisms Of Tumor Escape,
Leukemia
Krebs ist mit 8,8Millionen verzeichneten Todesfällen imJahre 2015 eineder Haupttodesursachen weltweit. Seit kurzem gibt es neue, vielversprechende Therapieansätze, welche unter dem Begriff Immuntherapie zusammengefasst werden. Da Krebspatienten für gewöhnlich unter einem eingeschränkten Immunsystem leiden, zielt die Immuntherapie darauf ab, diverse Zellen des Immunsystems zu reaktivieren. Natürliche Killerzellen (NK Zellen) sind Teil des angeborenen Immunsystems und der ersten Verteidigungslinie gegen Tumore. Erste Versuche, in denen aktivierte NK Zellen in Tumorpatienten transplantiert werden, zeigten großartige Erfolge. Leider gibt es Grenzen dieser Erfolgsgeschichte. Tumorzellen zeichnen sich dadurch aus, dass sie sehr wandelbar sind und sich effizient vor der Eliminierung durch Immunzellen verstecken können. Das Konzept des Immunediting beschreibt das Phänomen, dass ein vom Immunsystem ausgehender konstanter Druck Tumore dazu bringen kann, ihr Aussehen dahingehend zu verändern, dass sie resistent gegenüber Immunzellen werden. Dieses Konzept wurde in ausgewählten Tumormodellen (z.B. Chemikalien-induzierte Tumore) experimentell nachgewiesen, jedoch bleibt die Frage offen, ob dieses Konzept auch bei anderen Tumorerkrankungen eine Rolle spielt. In dem vorliegenden Projekt stellen wir die Hypothese auf, dass Immunediting nicht nur in von chemikalien-induzierten Tumoren existiert. Um diese Hypothese zu beweisen, wählten wir Leukämie als Modellsystem. Bekanntermaßen sind NK Zellen Hauptakteure im Kampf gegen Leukämie. Hier stellen wir nun die Frage, ob NK Zellen auch die Fähigkeit besitzen, Leukämie- Immunediting zu erzwingen. Das Design unserer Studie erlaubt es uns zwischen folgenden zwei potentiellen Szenarien zu unterscheiden: (i) NK Zellen können den Großteil der Tumorzellen eliminieren, versagen aber in der Beseitigung von schon von vorneherein resistenten Tumorklonen (Klonale Selektion) oder (ii) NK Zellen üben Druck auf Tumorzellen aus, wodurch diese ihr Aussehen verändern (klassisches Immunediting). Außerdem zielen wir darauf ab, die der Immunresistenz zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu bestimmen. Die Anwendung eines zellulären Barcode-Systems ermöglicht es, einzelne Tumorzellen in Mäusen nachzuverfolgen. Die Kombination aus zellulärem Barcode und Next-Generation- Sequencing wird es gestatten molekulare Veränderungen zu detektieren, die ursächlich dafür verantwortlich sind, dass sich ein Tumor vor dem Immunsystem verstecken kann. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, die es dem Tumor erlauben dem Immunsystem zu entkommen, ist ein erster Schritt um das volle Potential von NK Zellen in der Immuntherapie zu nutzen. Schlussendlich wird diese Studie den Weg für neue Therapieansätze ebnen.
Der Begriff Tumor-Immunoediting beschreibt die zwiespältige Rolle des Immunsystems, wie Immunzellen einerseits das Tumorwachstum unterdrücken und andererseits auch fördern können. Tumor-Immunoediting ist in drei Phasen unterteilt: Eliminierung, Equilibrium (Gleichgewicht) und Escape (Flucht). Es beschreibt das Phänomen, dass ein vom Immunsystem ausgehender konstanter Druck Tumore dazu bringen kann, ihr Erscheinungsbild zu verändern, um immunresistent zu werden. Natürliche Killer (NK) Zellen gehören zur angeborenen Immunantwort und sind hauptsächlich für die Eliminierung von virusinfizierten und transformierten Tumorzellen verantwortlich. In diesem Projekt stellten wir die Hypothese auf, dass NK-Zellen auch abseits der Eliminierungsphase in allen drei Abschnitten des Tumor-Immunoeditings eine wichtige Rolle spielen. Um diese Frage zu beantworten, entwickelten wir ein in vitro Modell, in welchem murine BCR/ABLp185+ akute lymphatische Leukämiezellen (B-ALL) über einen längeren Zeitraum mit NK-Zellen kultiviert wurden. Um das NK-Zell-vermittelte Tumor-Immunoediting quantitativ zu bemessen, wurden neu generierte B-ALL Zelllinien mit einem DNA-Barcode markiert. Die Sequenz der Basenpaare wird dabei wie ein Strichcode auf Handelsprodukten als Kennzeichen für jede individuelle B-ALL Zelle verwendet. Der DNA-Barcode ist vererbbar, wodurch das Wachstum aller Tumorzellklone parallel und unter verschiedenen experimentellen Bedingungen über längere Zeiträume bestimmt werden kann. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die meisten Tumorzellklone effizient von NK-Zellen eliminiert wurden, und nur eine kleine Fraktion von Tumorzellen eine intrinsische (primäre) Resistenz gegenüber NK-Zellen aufwies. Zudem konnten wir durch die Anwendung des DNA-Barcodings die Existenz von Tumorzellklonen mit sekundärer Resistenz beweisen, welche im Verlauf der Co-Kultur eine Resistenz gegen NK-Zellen entwickelten. Dabei schien die NK-zelleigene Produktion von Interferon- (IFN-) einen erheblichen Einfluss auf die Entstehung hochresistenter Tumorzellen zu haben. Neben bekannten Regulatoren der NK-Zell-vermittelten Immunabwehr, wie beispielsweise der erhöhten MHC-I Expression, brachte unsere detaillierte Transkriptom-Analyse von NK-resistenten Tumorzellen auch neue Gene in den Fokus. Das am signifikantesten hochregulierte Gen in NK-Zell-resistenten Tumorzellen war Lymphozyten-Antigen 6A (Ly6a), welches entsprechend unserer funktionellen Tests die NK-Zellresistenz bei leukämischen Zellen förderte. Unsere Ergebnisse verdeutlichen, dass Tumorzellen während der Gleichgewichtsphase aktiv von NK-Zellen editiert werden und verschiedene Strategien nutzen, um der NK-Zell-vermittelten Eliminierung zu entkommen.
- Shalin Naik, The University of Melbourne - Australien
- Ton N Schumacher, The Netherlands Cancer Institute - Niederlande
Research Output
- 75 Zitationen
- 9 Publikationen
- 2 Künstlerischer Output
- 5 Datasets & Models
- 7 Disseminationen
- 8 Wissenschaftliche Auszeichnungen
- 4 Weitere Förderungen
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2020
Titel Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR function DOI 10.1038/s41467-020-17970-3 Typ Journal Article Autor Salzer B Journal Nature Communications Seiten 4166 Link Publikation -
2022
Titel A human neural crest model reveals the developmental impact of neuroblastoma-associated chromosomal aberrations DOI 10.1101/2022.11.21.515753 Typ Preprint Autor Saldana-Guerrero I Seiten 2022.11.21.515753 Link Publikation -
2022
Titel High-content drug screening in zebrafish xenografts reveals high efficacy of dual MCL-1/BCL-XL inhibition against Ewing sarcoma DOI 10.1016/j.canlet.2022.216028 Typ Journal Article Autor Grissenberger S Journal Cancer Letters Seiten 216028 Link Publikation -
2022
Titel High-content drug screening in zebrafish xenografts reveals high efficacy of dual MCL-1/BCL-XL inhibition against Ewing sarcoma DOI 10.5167/uzh-226851 Typ Other Autor Grissenberger Link Publikation -
2024
Titel A human neural crest model reveals the developmental impact of neuroblastoma-associated chromosomal aberrations DOI 10.1038/s41467-024-47945-7 Typ Journal Article Autor Saldana-Guerrero I Journal Nature Communications Seiten 3745 Link Publikation -
2021
Titel Pembrolizumab plus docetaxel for the treatment of recurrent/metastatic head and neck cancer: A prospective phase I/II study DOI 10.1016/j.oraloncology.2021.105634 Typ Journal Article Autor Fuereder T Journal Oral Oncology Seiten 105634 Link Publikation -
2019
Titel JAK/STAT Cytokine Signaling at the Crossroad of NK Cell Development and Maturation. DOI 10.3389/fimmu.2019.02590 Typ Journal Article Autor Gotthardt D Journal Frontiers in immunology Seiten 2590 -
2023
Titel Natural killer cell cytotoxicity shapes the clonal evolution of B cell leukaemia DOI 10.1101/2023.11.16.567430 Typ Preprint Autor Buri M Seiten 2023.11.16.567430 Link Publikation -
2023
Titel NMDAR antagonists suppress tumor progression by regulating tumor-associated macrophages DOI 10.1073/pnas.2302126120 Typ Journal Article Autor Yuan D Journal Proceedings of the National Academy of Sciences Link Publikation
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2022
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Titel Fashion design collection volume 2 by fashion designer Romana Zöchling (Label Ferrari Zöchling) Typ Artwork Link Link -
2020
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Titel Art4Science Songs and music videos "Hello", "Cellular Barcoding", "Labtalk" and "Heartbeat" by musician and composer Franz Reisecker Typ Composition/Score Link Link
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2023
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Titel Chromatin accessability profile of NK cell-resistant B-ALL cells DOI 10.1101/2023.11.16.567430 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2023
Link
Titel Expression analysis of anti- and pro-apoptotic genes across Ewing sarcoma samples DOI 10.1016/j.canlet.2022.216028 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2023
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Titel RNA sequencing data from WT and NMDAR KO BMDMs, single-cell RNA sequencing data from tumors DOI 10.6084/m9.figshare.24447394 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2023
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Titel Transcriptome of NK cell-resistant B-ALL cells DOI 10.1101/2023.11.16.567430 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2022
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Titel Neuroblastoma RNA and ATAC seq data DOI 10.1101/2022.11.21.515753v2 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link
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2020
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Titel Art4Science Knowledge Huddle with the GRASP Network Typ Participation in an activity, workshop or similar Link Link -
2020
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Titel Art4Science radio show and podcasts Typ A broadcast e.g. TV/radio/film/podcast (other than news/press) Link Link -
2020
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Titel Art4Science Social Media Channels Typ Engagement focused website, blog or social media channel Link Link -
2020
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Titel Art4Science Website Typ Engagement focused website, blog or social media channel Link Link -
2023
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Titel Long Night of Children's Cancer Research 2023 Typ Participation in an activity, workshop or similar Link Link -
2019
Titel Long Night of Research 2019 Typ Participation in an activity, workshop or similar -
2022
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Titel Long Night of Research 2022 Typ Participation in an activity, workshop or similar Link Link
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2023
Titel EFIS EJI Travel Grant to visit the ENII Summer School, Italy, Alghero Typ Poster/abstract prize Bekanntheitsgrad Continental/International -
2023
Titel Invitation as speaker at the Ri.MED research seminar series 2023 in Palermo, Italy Typ Personally asked as a key note speaker to a conference Bekanntheitsgrad Continental/International -
2023
Titel Mentorship of Dr. Charlotte Zajc (ESPRIT) Typ Prestigious/honorary/advisory position to an external body Bekanntheitsgrad Regional (any country) -
2023
Titel Poster prize award at CCC-Trio symposium, Vienna, Austria Typ Poster/abstract prize Bekanntheitsgrad Continental/International -
2022
Titel Best oral presentation award at the 14th ÖGMBT Annual Meeting, Vienna, Austria Typ Poster/abstract prize Bekanntheitsgrad National (any country) -
2022
Titel Heribert-Konzett Prize of the Austrian Pharmacology Society (APHAR) Typ Research prize Bekanntheitsgrad National (any country) -
2022
Titel Invitation as Guest Editor in Frontiers in Immunology Typ Appointed as the editor/advisor to a journal or book series Bekanntheitsgrad Continental/International -
2022
Titel ÖGAI Travel grant to visit the Joint DGfI & ÖGAI Conference, Germany, Hannover Typ Poster/abstract prize Bekanntheitsgrad Continental/International
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2021
Titel DOC [Doctoral Fellowship Programme of the Austrian Academy of Sciences] Typ Fellowship Förderbeginn 2021 Geldgeber Austrian Academy of Sciences -
2021
Titel Fellinger Krebsforschung Typ Research grant (including intramural programme) Förderbeginn 2021 Geldgeber Fellinger Krebsforschung -
2022
Titel Non-canonical STAT1 signaling in natural killer cells Typ Research grant (including intramural programme) Förderbeginn 2022 Geldgeber Austrian Science Fund (FWF) -
2020
Titel Art 4 Science Typ Other Förderbeginn 2020 Geldgeber Austrian Science Fund (FWF)