MMP12 in LAL-D und kardiometabolischen Erkrankungen

Defizienz von lysosomaler saurer Lipase ist eine seltene Stoffwechselstörung, die aufgrund von Malabsorption, Leberversagen und Atherosklerose zu einem frühen Tod kritisch kranker Patienten führt. Im Gegensatz dazu sind kardiometabolische Erkrankungen wie Typ-2- Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen die Hauptursachen für die weltweite Sterblichkeit und direkte Folgen der Adipositas-Epidemie. Die gegenwärtigen Bemühungen auf dem Gebiet der biomedizinischen Forschung sind auf die Entwicklung effizienter therapeutischer Strategien ausgerichtet, die in der Lage sind, Adipositas-assoziierte kardiometabolische Erkrankungen zu behandeln. Frühere Studien und unsere vorläufigen Daten identifizierten die Matrixmetalloproteinase 12 (MMP12) als potentielles molekulares Ziel für die Behandlung dieser Erkrankungen. Die Häufigkeit von MMP12 wurde mit der Entwicklung eines breiten Spektrums von pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht. Unsere Forschungsziele konzentrieren sich darauf, die Rolle von MMP12 bei den oben genannten Krankheiten zu verstehen, die zugrunde liegenden Mechanismen zu identifizieren, Assoziationen zwischen MMP12 und Stoffwechselstörungen in menschlichen Geweben aufzuklären, die Rolle von MMP12 bei zellulären Fehlfunktionen zu untersuchen und die Auswirkungen des Fehlens von MMP12 mittels eines immuntherapeutischen Ansatzes zu analysieren. Die Resultate dieses Projekts werden das Potenzial von MMP12 als mögliches Zielprotein bei lysosomaler saurer Lipase Defizienz und/oder kardiometabolischen Erkrankungen aufklären, wodurch sich ein neuer therapeutischer Ansatz für die Behandlung dieser Krankheiten erschließen könnte.

MMP12 ist ein Protein, das von Makrophagen abgegeben wird. Es könnte ein Hinweis auf eine schlechte Prognose sein und ein attraktives Ziel für Medikamente bei verschiedenen Entzündungen und Stoffwechselkrankheiten sein. MMP12 wurde in der Lunge von LAL-defizienten (LAL-D)-Mäusen als ein massiv hochregulierter entzündungsfördernder Faktor identifiziert. Beim Menschen ist LAL-D eine seltene Stoffwechselstörung, die zu Leberschäden, erhöhten Blutfettwerten und Atherosklerose (Verhärtung und Verengung von Blutgefäßen) führt. Die derzeitigen Therapien haben ihre Grenzen, z. B. durch unerwünschte Nebenwirkungen oder sind sehr teuer. Deshalb brauchen wir neue Therapien und neue Ansätze. Die Ergebnisse unseres Projekts zeigten, dass ein Fehlen des pro-inflammatorischen Proteins MMP12 bei LAL-D die Entzündung in der Leber reduziert. Es werden weniger entzündliche Immunzellen (Neutrophile) gebildet, während die Anzahl der Makrophagen gleichbleibt. Es sieht so aus, als würde MMP12 eher das Überleben der Neutrophilen beeinflussen als deren Produktion. Die Deletion von MMP12 verbesserte die Lymphozytenfunktion, aber der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht bekannt. Wir kommen zu dem Schluss, dass MMP12 zur Dysfunktion des Immunsystems bei LAL-D beiträgt, aber kein brauchbares Ziel für eine Behandlung ist. Erhöhte MMP12-Konzentrationen wurden auch bei Patienten mit kardiometabolischen Krankheiten wie Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt. Das deutet darauf hin, dass MMP12 bei diesen Krankheiten eine wichtige Rolle spielt. Fettleibigkeit und Übergewicht nehmen weltweit zu, was dazu führt, dass immer mehr Menschen diese Krankheiten bekommen. Wir haben ein kardiometabolisches Mausmodell verwendet, um zu verstehen, ob und wie MMP12 diese Krankheiten fördert. Wir stellten fest, dass kardiometabolische Mäuse ohne MMP12 weniger Fett im Blut, kleinere Ablagerungen in den Blutgefäßen und weniger Kollagen in ihren Aorten und Aortenklappen haben. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass MMP12 Atherosklerose verursacht. Funktionelle Studien zeigten auch, dass die Aortenringe bei diesen Mäusen besser funktionieren. Proteomics-Analysen verschiedener Stoffwechselgewebe dieser Mäuse führten zur Identifizierung von Proteinen, die mit Entzündungen, Insulinresistenz und Atherosklerose in Zusammenhang stehen. Diese Proteine könnten in Zukunft helfen, Diabetes-bedingte Probleme am Herzen zu behandeln. Außerdem hatten Mäuse ohne MMP12 eine bessere Stoffwechselfunktion. Dies könnte daran liegen, dass ihr braunes Fettgewebe aktiver war, mehr Wärme produzierte und weniger Fett enthielt. Wir haben auch einige Faktoren gefunden, die bei kardiometabolischen Erkrankungen beteiligt sein könnten. Sie könnten aus dem braunen Fettgewebe freigesetzt und von der Leber aufgenommen werden, wenn die Umgebungstemperatur gesenkt wird. Genetische Variationen in den Genen dieser Faktoren werden beim Menschen mit kardiometabolischen Phänotypen und Merkmalen in Verbindung gebracht. Ein Fehlen von ABC kann die Atherosklerose und chronische Entzündungen verbessern und braunes Fettgewebe aktivieren. Somit könnte man (Diabetes-bedingte) Herz-Kreislauf-Erkrankungen lindern, indem man ABC reduziert oder inaktiviert.