Wechselwirkung zwischen Succinat und Fettsäure Metabolism

Die Fettsäurebiosynthese ist vor allem als zytosolischer Prozess bekannt, der von der Fettsäure- Synthase (FASN) ausgetragen wird. FASN ist ein sehr großes Enzym mit mehreren katalytischen Untereinheiten die aufeinander folgende enzymatische Reaktionen zur Herstellung von Palmitinsäure (PS) aus Malony CoA durchführen. Malonyl-CoA selbst wird aus Acetyl-CoA hergestellt, das aus den Mitochondrien stammt. PS dient zur Bildung von Membranen oder Steroiden und Hormonen. Darüber hinaus kann PS zur Lipidspeicherung oder als Signalmolekül verwendet oder in Citrat aufgespalten werden, das über ß Oxidation zur ATP-Produktion in die Mitochondrien transportiert wird, und dort über die ß-Oxidation zur ATP Produktion verwendet wird. Viel weniger bekannt ist die mitochondriale Produktion von Fettsäuren. Mehrere unabhängige mitochondriale Proteine, die jeweils Homologien zu einer der FASN-Untereinheiten aufweisen, synthetisieren Liponsäure aus Malonyl CoA. Im Gegensatz zu PS wird Liponsäure nicht für die Bildung von Membranen verwendet. Liposäure ist ein entscheidender regulatorischer Kofaktor der mitochondrialen Stoffwechselenzyme, der Dehydrogenasen, und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Biogenese der Atmungskette entsprechend den verfügbaren Acetyl-CoA-Pools. Wir fanden heraus, dass ein neuer FASN-Inhibitor nicht nur FASN sondern auch die Succinat- Dehydrogenase (SDH)/Atmungskettenkomplex II hemmt und durch diese doppelte Hemmung den Zelltod in Krebszellen induziert. Es ist jedoch mechanistisch nicht klar, wie die pharmakologische Hemmung des zytosolischen FASN die mitochondriale SDH hemmt. Unsere Hypothese ist, dass die zytosolische und mitochondriale Fettsäuresynthese miteinander interagieren, und dass diese Interaktion die SDH-Aktivität reguliert. Ziel des Projekts ist es daher, zu untersuchen, ob der FASN Inhibitor die mitochondriale Fettsäurebiogenese hemmt und ob die mitochondriale Fettsäurebiogenese den Aufbau von SDH, das aus vier Untereinheiten besteht, koordiniert. Ein weiteres Ziel ist es, zu identifizieren, welche Proteine oder Metaboliten der zytosolischen und mitochondrialen Fettsäurebiosynthese miteinander kommunizieren. Bisher wurde nur der zytosolische Fettsäuresynthese eine Rolle in Krebs zugeordnet, weil FASN in Krebszellen hochreguliert wird. Das Aufdecken einer interorganellaren Kommunikation zwischen den beiden Fettsäure-Biosynthesesystemen wäre völlig neu und könnte möglicherweise eine neue Rolle der mitochondrialen Fettsäuresynthese in Tumoren enthüllen.