Wechselwirkung zwischen Succinat und Fettsäure Metabolism

Die Fettsäurebiosynthese ist vor allem als zytosolischer Prozess bekannt, der von der Fettsäure- Synthase (FASN) ausgetragen wird. FASN ist ein sehr großes Enzym mit mehreren katalytischen Untereinheiten die aufeinander folgende enzymatische Reaktionen zur Herstellung von Palmitinsäure (PS) aus Malony CoA durchführen. Malonyl-CoA selbst wird aus Acetyl-CoA hergestellt, das aus den Mitochondrien stammt. PS dient zur Bildung von Membranen oder Steroiden und Hormonen. Darüber hinaus kann PS zur Lipidspeicherung oder als Signalmolekül verwendet oder in Citrat aufgespalten werden, das über ß Oxidation zur ATP-Produktion in die Mitochondrien transportiert wird, und dort über die ß-Oxidation zur ATP Produktion verwendet wird. Viel weniger bekannt ist die mitochondriale Produktion von Fettsäuren. Mehrere unabhängige mitochondriale Proteine, die jeweils Homologien zu einer der FASN-Untereinheiten aufweisen, synthetisieren Liponsäure aus Malonyl CoA. Im Gegensatz zu PS wird Liponsäure nicht für die Bildung von Membranen verwendet. Liposäure ist ein entscheidender regulatorischer Kofaktor der mitochondrialen Stoffwechselenzyme, der Dehydrogenasen, und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Biogenese der Atmungskette entsprechend den verfügbaren Acetyl-CoA-Pools. Wir fanden heraus, dass ein neuer FASN-Inhibitor nicht nur FASN sondern auch die Succinat- Dehydrogenase (SDH)/Atmungskettenkomplex II hemmt und durch diese doppelte Hemmung den Zelltod in Krebszellen induziert. Es ist jedoch mechanistisch nicht klar, wie die pharmakologische Hemmung des zytosolischen FASN die mitochondriale SDH hemmt. Unsere Hypothese ist, dass die zytosolische und mitochondriale Fettsäuresynthese miteinander interagieren, und dass diese Interaktion die SDH-Aktivität reguliert. Ziel des Projekts ist es daher, zu untersuchen, ob der FASN Inhibitor die mitochondriale Fettsäurebiogenese hemmt und ob die mitochondriale Fettsäurebiogenese den Aufbau von SDH, das aus vier Untereinheiten besteht, koordiniert. Ein weiteres Ziel ist es, zu identifizieren, welche Proteine oder Metaboliten der zytosolischen und mitochondrialen Fettsäurebiosynthese miteinander kommunizieren. Bisher wurde nur der zytosolische Fettsäuresynthese eine Rolle in Krebs zugeordnet, weil FASN in Krebszellen hochreguliert wird. Das Aufdecken einer interorganellaren Kommunikation zwischen den beiden Fettsäure-Biosynthesesystemen wäre völlig neu und könnte möglicherweise eine neue Rolle der mitochondrialen Fettsäuresynthese in Tumoren enthüllen.

Zellen besitzen zwei unterschiedliche Systeme zur Fettsäuresynthese. Das erste ist ein zytosolischer Prozess, der durch das Enzym Fettsäure-Synthase (FASN) durchgeführt wird und Palmitinsäure produziert. Palmitinsäure ist essenziell für den Aufbau von Zellmembranen und Hormonen, die Energiespeicherung sowie die zelluläre Signalübertragung. Da die Aktivität von FASN in vielen Krebszellen erhöht ist, stellt dieses Enzym ein attraktives therapeutisches Ziel dar. Viel weniger Beachtung findet die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS). In den Mitochondrien erzeugt ein Enzymsystem Octanoatsäure, die anschließend zu Liponsäure umgewandelt wird. Im Gegensatz zu Palmitinsäure dient Liponsäure nicht dem Membranaufbau, sondern ist ein essenzieller Kofaktor für zentrale mitochondriale Enzyme, die den zellulären Energiestoffwechsel ermöglichen. Wir entdeckten, dass ein FASN-Inhibitor, der ursprünglich als anti-Krebswirkstoff entwickelt wurde, nicht nur FASN hemmt, sondern auch die Succinat-Dehydrogenase (SDH), ein zentrales Enzym des mitochondrialen Energiestoffwechsels. Diese unerwartete Doppelhemmung erklärt den ausgeprägten zytotoxischen Effekt der Substanz. Darüber hinaus zeigten wir eine synthetisch-letale Interaktion zwischen FASN und SDHB, was bedeutet, dass Krebszellen mit eingeschränkter SDH-Aktivität in besonderem Maße von FASN abhängig sind. Diese Ergebnisse eröffnen neue therapeutische Perspektiven für Tumoren mit SDH-Mutationen. Um den Mechanismus dieser Doppelhemmung zu verstehen, untersuchten wir, ob eine funktionelle Verbindung zwischen zytosolischer und mitochondrialer Fettsäuresynthese besteht. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch, dass beide Systeme unabhängig voneinander arbeiten. Stattdessen identifizierten wir das mitochondriale Enzym LIAS, das Octanoatsäure in Liponsäure umwandelt, als zusätzliches Angriffsziel des Wirkstoffs. Unsere Daten zeigen, dass das Eisen-Schwefel-Protein LIAS für die Stabilität und Funktion von SDHB unerlässlich ist und somit für die Assemblierung eines funktionellen SDH-Komplexes entscheidend ist. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse einen bislang unbekannten Zusammenhang zwischen dem Fettsäurestoffwechsel und der Funktion der SDH in Krebszellen. Im Mittelpunkt steht dabei die Identifizierung von LIAS als zentralem Determinanten der SDH-Biogenese und -Funktion über seine essentielle Rolle für die Stabilität und Aktivität von SDHB.