Untersuchung von SARS-CoV-2 im respiratorischen 3D Modell

Die aktuelle COVID-19 Pandemie hat weitreichende Folgen für Medizin, Wirtschaft und Politik, die in dieser Form noch nie zuvor in einer modernen Gesellschaft beobachtet wurden. COVID-19 wird durch den viralen Infektionserreger SARS-CoV-2 verursacht und hauptsächlich durch Tröpfcheninfektion übertragen. Die extrem schnelle Ausbreitung von SARS-CoV-2 in unterschiedlichen Populationen auf der ganzen Welt erhöht die Nachfrage nach neuen Erkenntnissen über die Pathogenität des Virus sowie nach modernen und komplexen Testsystemen, um wirksame Medikamente oder neuartiger Impfstrategien zu finden. In den letzten Monaten sind neben den bisher schweren Verläufen einer COVID-19 Erkrankung auch immer wieder asymptomatische bis leichte Verläufe nach Infektion mit SARS-CoV-2 berichtet worden. Diese großen Unterschiede im Verlauf der Erkrankung werfen die Frage nach den Faktoren auf, die in diesem Zusammenhang eine essentielle Rolle spielen. Kürzlich haben wir ein komplexes respiratorisches 3D-Gewebemodel entwickelt, das die oberen und unteren Atemwege einer menschlichen Lunge nachahmt und sich daher ideal für die Untersuchung von SARS-CoV-2-Infektionen eignet. Darüber hinaus können wir Immunzellen in dieses respiratorische 3D Model einbringen und somit relevante Szenarien der Wirt-Pathogen- Interaktion untersuchen. Während des `CURE`-Projekts wollen wir (i) die Pathogenese von COVID-19 im humanen, respiratorischen 3D Modell untersuchen und Gewebe- und Zellschäden nach einer SARS-CoV-2 Infektion beschreiben, (ii) immunvermittelte Mechanismen in der frühen und späten Phase der Infektion untersuchen und (iii) neuen Behandlungsmöglichkeiten mit bereits für andere Krankheiten zugelassenen Arzneimitteln testen. Unser respiratorisches 3D-Gewebemodell wird zur Entwicklung von zusätzlichen Behandlungsoptionen für COVID-19-Patienten beitragen und darüber hinaus neue Erkenntnisse über den Krankheitsverlauf und der Virusübertragung liefern.

Die COVID 19 Pandemie hat gezeigt, wie stark ein neuartiges Atemwegsvirus Gesundheitssysteme und Gesellschaft belasten kann. Gleichzeitig wurde deutlich, dass SARS CoV 2 sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe auslösen kann, von symptomlos bis schwer. Ziel des CURE Projekts war es, Krankheitsmechanismen und immunvermittelte Faktoren in einem humanrelevanten System zu entschlüsseln und daraus Ansatzpunkte für Therapie und Prävention abzuleiten. Im Projekt wurde ein komplexes humanes respiratorisches 3D Gewebemodell etabliert und für SARS CoV 2 Fragestellungen eingesetzt. Es bildet zentrale Eigenschaften der oberen und unteren Atemwege ab, einschließlich epithelialer Barriere, zellulärer Differenzierung und mukosaler Funktionen, und erlaubt die kontrollierte Infektion mit definierten Virusvarianten. Als wesentliche Erweiterung konnten Immunzellen in das System eingebracht werden, wodurch frühe und späte Phasen der Wirt Pathogen Interaktion sowie entzündliche Folgeprozesse realitätsnah analysiert wurden. Auf dieser Basis wurden virusinduzierte Gewebe und Zellschäden systematisch beschrieben und mit Entzündungsprofilen verknüpft. Variantenvergleiche zeigten, dass Omikron Subvarianten in respiratorischem Gewebe tendenziell eine geringere Penetration, weniger Zellschädigung und abgeschwächte inflammatorische Reaktionen verursachen können als frühere Varianten, zugleich aber weiterhin relevante Effekte auf Barriereintegrität und Immunaktivierung auslösen. Ergänzend wurden regulatorische Mechanismen identifiziert, die während der Infektion in Epithelzellen umgeschaltet werden, unter anderem über nicht kodierende RNAs, die als zentrale Stellschrauben für antivirale Programme und Entzündung wirken können. Ein Schwerpunkt lag auf der Rolle der adaptiven Immunität, insbesondere von T Zellen. Daten aus klinischen Beobachtungen und Modellanalysen stützen, dass eine robuste SARS CoV 2 spezifische T Zell Antwort mit milderen Krankheitsverläufen assoziiert ist und zur Virus Kontrolle beiträgt, auch wenn Antikörper gegen neue Varianten in ihrer Neutralisationsleistung variieren. Damit rücken T Zellen als wichtiger Schutzfaktor in den Fokus, sowohl für die Bewertung von Impfstrategien als auch für das Verständnis, warum manche Personen trotz ähnlicher Antikörperwerte unterschiedlich erkranken. Parallel wurde sichtbar, dass Impf und Booster Schemata die Qualität der zellulären und humoralen Immunität unterschiedlich prägen und dass besonders bei älteren Personen eine gezielte Auffrischung entscheidend sein kann, um eine belastbare T Zell und Antikörperantwort gegen Varianten zu erhalten. Therapeutisch wurden zwei Ebenen adressiert. Erstens Drug Repurposing, also die Prüfung bereits zugelassener Wirkstoffe in einem humanrelevanten Infektionsmodell. Antivirale Wirkstoffe konnten die Virusreplikation auch bei stark immunevasiven Omikron Linien wirksam hemmen, reduzierten jedoch nicht zwingend begleitende Gewebe Entzündung. Dies stützt kombinierte Strategien, die Viruslast und Immunpathologie getrennt adressieren. Zweitens wurden lokal wirksame, barriereprotektive Ansätze in humanen Atemwegsepithel Kulturen geprüft, die die epitheliale Integrität stabilisieren und die Viruslast senken können. In Summe liefert CURE ein leistungsfähiges, tierversuchsarmes Testsystem sowie vertiefte Erkenntnisse zu SARS CoV 2 Pathogenese, Variantenunterschieden und der Bedeutung von T Zellen und Entzündungssteuerung als Grundlage für die Priorisierung künftiger Interventions und Therapiekonzepte.