Nonkanonische STAT1 Signalwege in Natürlichen Killerzellen

Natürliche Killerzellen (NK Zellen) sind große, granuläre Lymphozyten und Teil des angeborenen Immunsystems. Menschen und Mäuse, deren NK Zellen nicht funktionieren oder gar fehlen, entwickeln häufiger Tumore. Dies unterstreicht die Wichtigkeit von NK Zellen im Kampf gegen Tumore. Die rasche und effiziente Aktivität dieser Immunzellen gegen Tumorzellen macht sie zu einem unschätzbaren Instrument der Krebstherapie. Dementsprechend gibt es viele Bemühungen, um die Anzahl und Anti- Tumorfunktion von NK Zellen zu erhöhen. Der JAK/STAT Signalweg ist ein möglicher Ansatzpunkt, der dazu dienen könnte, die Anti-Tumoraktivität von NK Zellen zu boosten. Im letzten Jahrzehnt haben wir gemeinsam mit anderen Forschungsgruppen die Rolle mehrerer Proteine der JAK/STAT Familie in NK Zellen erforscht und herausgefunden, dass durch gezielte Beeinflussung dieser Proteine (z.B. CIS, CDK8, STAT3; bzw. phosphoryliertes STAT1) die Aktivität von NK Zellen erhöht werden kann. Als Teil des JAK/STAT Signalwegs transportiert STAT1 extrazelluläre Signale von der Zellmembran zum Zellkern, wobei es vor allem die Signale von Interferonen, Interleukinen und Wachstumsfaktoren übermittelt. Dadurch reguliert STAT1 wichtige zelluläre Prozesse, wie die Abwehr von Infektionen, aber auch Zellwachstum und Zelltod. Im klassischen JAK/STAT1 Signalweg bindet ein Botenstoff an den zugehörigen Zelloberflächen-Rezeptor und aktiviert STAT1. Dies geschieht durch die Janus Kinasen (JAK)- vermittelte Phosphorylierung der Aminosäure Tyrosin 701. Aktivierte STAT1 Proteine wandern daraufhin in den Kern, wo sie die Aktivität bestimmter Gene regulieren. Im Kern wird STAT1 zudem von der Cyclin- abhängigen Kinase 8 (CDK8) an der Aminosäure Serin 727 (S727) phosphoryliert. In den letzten Jahren wurden weitere Funktionen bekannt, die über den klassischen JAK/STAT Signalweg hinausgehen und welche je nach Stimulation und Zelltyp unterschiedlich ablaufen können. In dem hier vorliegenden Projekt stellen wir deshalb die Hypothese auf, dass STAT1 in nicht-klassischem Sinn aktiviert wird, d.h. unabhängig von einer Botenstoff-Aktivierung, in der immunologischen Synapse von NK Zellen. Wir vermuten, dass der physische Kontakt von NK und Tumorzellen einen Signalweg innerhalb der NK Zelle auslöst, wodurch STAT1 von einer Serin/Threoninkinase an der Aminosäure S727 phosphoryliert wird. Dies führt schlussendlich dazu, dass diese NK Zellen weniger aktiv sind. Wir beabsichtigen (i) die vorgelagerten Signale bzw. Modulatoren dieser nicht-klassischen STAT1 Aktivierung und (ii) die Rolle dieser Serin/Threoninkinase in murinen und humanen NK Zellen zu untersuchen. Ziel dieses Projekts ist es, einen neuen Ansatzpunkt zu finden, um die Funktion von NK Zellen für dein Einsatz in der Immuntherapie gegen Krebs zu erhöhen.