Die Rolle von KIAA1363 in der Mobilisierung von Retinylester

Vitamin A ist ein essentieller Mikronährstoff, der in Säugetieren in große Mengen in der Leber gespeichert wird. Dieser Vitamin A-Speicher wird in Zeiten mangelnder Aufnahme über die Nahrung genutzt, um eine konstante Versorgung des Körpers zu gewährleisten. Interessanterweise geht unter pathologischen Bedingungen einer Lebererkrankung dieser Vitamin A-Speicher verloren. Dies erfolgt zum Zeitpunkt einer fortgeschrittenen Lebererkrankung und stellt einen Wendepunkt im Krankheitsverlauf einer Lebererkrankung dar, da er den Übergang zu einer nicht mehr reversiblen Erkrankung markiert. Die Mobilisierung von Vitamin A erfordert die Aktivität von bestimmten Enzymen. Trotz der wichtigen Rolle dieser Vitamin A-mobilisierenden Enzyme im Leberstoffwechsel blieb die Identität dieses Enzyms bislang unentdeckt. In Vorversuchen haben wir ein Enzym entdeckt, das diese spezifische Eigenschaft der Mobilisierung von gespeichertem Vitamin A hat. Wir haben diese enzymatische Funktion unter experimentellen Bedingungen aber auch in lebenden Zellen untersucht. Interessanterweise wird dieses Enzym in jenen Leberzellen exprimiert, die darauf spezialisiert sind, Vitamin A zu speichern. Daher vermuten wir, dass dieses Enzym als Vitamin-A-mobilisierendes Enzym in der Leber dient und damit den Vitamin-A-Spiegel des Körpers kontrollieren kann. In diesem Projekt werden wir ein genetisches Mausmodell verwenden, dem dieses Enzym fehlt, um die funktionelle Rolle dieses Enzyms im Vitamin-A-Stoffwechsel der Leber zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir den Tieren auch eine experimentelle, Vitamin-A-freie Nahrung füttern, um die essentielle Rolle dieses Enzyms im Vitamin-A-Stoffwechsel unter Bedingungen einer Vitamin-A-Unterversorgung zu untersuchen. Schließlich werden wir auch die spezifische Rolle dieses Enzyms während des Voranschreitens einer Lebererkrankung untersuchen. Wir vermuten, dass Mäuse, denen dieses Enzym fehlt, einen reduzierten Abbau des Vitamin-A-Speichern in bestimmten Leberzellen aufweisen. Diese Beeinträchtigung der Vitamin-A-Mobilisierung der Leber kann womöglich das den Krankheitsverlauf verlangsamen. Somit könnte eine pharmakologische Hemmung der Vitamin- A-Mobilisierung der Leber eine Therapieoption für die Behandlung einer Lebererkrankung sein.

Vitamin A ist ein essentieller Mikronährstoff, der in Säugetieren vor allem in der Leber gespeichert wird. Dieser Vitamin A-Speicher wird in Zeiten mangelnder Aufnahme über die Nahrung für eine konstante Versorgung des Körpers genutzt. Interessanterweise geht dieser Vitamin A-Speicher unter pathologischen Bedingungen einer Lebererkrankung verloren. Dies erfolgt zum Zeitpunkt einer fortgeschrittenen Lebererkrankung und stellt einen Wendepunkt dar, da er den Übergang zu einer nicht mehr reversiblen Erkrankung markiert. Die Mobilisierung von Vitamin A wird von bestimmten Proteinen bewerkstelligt. Trotz der wichtigen Rolle dieser Vitamin A-mobilisierenden Proteine, ist die Rolle dieser in der Aufrechterhaltung einer konstanten Vitamin A-Versorgung unter verschiedenen Ernährungssituationen und im Prozess einer Lebererkrankung unzureichend verstanden. In diesen Projekt haben wir die Rolle von zwei verschiedenen Proteinen in der Aufrechterhaltung der Vitamin A-Versorgung des Körpers unter Verwendung von genetischen Mausmodellen untersucht. Zum einen konnten wir zeigen, dass bei einer Nahrungskarenz ein bestimmtes Protein des Fettgewebes eine wesentliche Rolle spielt. Fehlt dieses Protein spezifisch im Fettgewebe, so kann unter Nahrungskarenz eine konstante Versorgung des Körpers mit Vitamin A nicht aufrechterhalten werden. Dies führt damit u.a. zu einer geringeren Konzentration von Vitamin A in der Zirkulation und zu unzureichender Versorgung verschiedener Gewebe. Zum anderen führte das Fehlen eines anderen Proteins, welches u.a. in der Leber enthalten ist, zu einer Erhöhung des Vitamin A-Gehalts in spezifischen Lipidspeicher-Zellen der Leber. Diese Änderung der Verteilung des Vitamin A-Gehalts in der Leber wirkte sich jedoch generell nicht auf die Vitamin A Versorgung des Körpers, sehr wohl war in diesen Tieren der Vitamin A-Gehalt im Auge erhöht. Dies könnte darauf hinweisen, dass dieses Protein auch eine spezifische Rolle im Auge in der Vitamin A-Versorgung spielt. Interessanterweise und etwas unerwartet wirkte sich das Fehlen dieses Vitamin A-mobilisierende Proteins nicht auf den Krankheitsverlauf in einem Leberfibrose-Mausmodell aus. In diesem Projekt konnte gezeigt werden, dass bestimmte Proteine verschiedener Gewebe zum Teil eine wichtige Funktion in der Aufrechterhaltung der Vitamin A-Homöostase des Körpers spielen. Inwiefern eine Beeinträchtigung dieser konstanten Vitamin A-Versorgung eine physiologische Bedeutung auf die Funktion anderer Gewebe hat, muss in zukünftigen Studien untersucht werden.