Baricitinib für die altersassoziierte Osteoporose

Die Osteoporose ist eine häufig altersassoziierte Erkrankung, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind und welche zusätzlich noch mit einer enormen wirtschaftlichen Belastung verbunden ist. Da nach wie vor nur ein kleiner Teil der Osteoporose-Patienten und Patientinnen adäquat behandelt wird, besteht die dringende Notwendigkeit neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Proinflammatorische Zytokine sind spezielle Proteine, die von verschiedenen Zellen im Körper als Reaktion auf die Anwesenheit von Bakterien, Viren, Pilzen, Parasiten oder Gewebsschäden gebildet werden. Zytokine sind somit an Immun- und Entzündungsreaktionen beteiligt und spielen in der Pathogenese der Osteoporose eine wichtige Rolle. Baricitinib gehört zu der Gruppe der Januskinasen (JAK)-Inhibitoren und ist ein entzündungshemmender Wirkstoff, welcher Zytokinsignale vermittelt und zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Aus früheren präklinischen Studien ist ersichtlich, dass sich bei Jungtieren eine Behandlung mit Baricitinib positiv auf den Knochenaufbau auswirkt. Dieser Effekt wurde in einem Modell der altersbedingten Osteoporose noch nicht untersucht. Aufgrund dessen werden wir 60 acht Monate alte weibliche SAMP8 Mäuse mit Barictinib oder einer Kontrollsubstanz behandeln. Für diese Studie wurde die SAMP8-Maus ausgewählt, da es sich hierbei um ein etabliertes Modell der altersbedingten Osteoporose handelt. Nach einer Behandlungsdauer von sechs Wochen werden die Knochen mittels mikro-CT und Histomorphometrie untersucht. Des Weiteren werden Durchflusszytometrien, ELISA- Analysen, RNA-Sequenzierungen und eine integrative Datenanalyse mit einem systembiologischen Ansatz durchgeführt. Das Hauptziel dieser Studie ist es, die Wirkung von Barictinib auf die Mikroarchitektur des Knochens mittels mikro-CT zu testen. Da aus früheren Studien bekannt ist, dass Baricitinib sich positiv auf die Knochenneubildung bei jungen Mäusen auswirkt und die Knochenneubildung bei altersbedingter Osteoporose verringert ist, nehmen wir an, dass Baricitinib die Knocheneigenschaften in unserem Mausmodell der altersbedingten Osteoporose (SAMP8) verbessert. Weitere Ziele dieser Studie sind Untersuchungen des Knochenumbaus und der Zytokinproduktion durch Immunzellen sowie transkriptomische Analysen. Die Ergebnisse dieser Studie werden die Rolle von Baricitinib als Wirkstoff im Knochenbereich aufzeigen und eine klare Begründung für die klinische Entwicklung von Barictinib zur Osteoporose-Behandlung im fortgeschrittenen Alter liefern.

Die Osteoporose ist eine häufig altersassoziierte Erkrankung, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind und welche zusätzlich noch mit einer enormen wirtschaftlichen Belastung verbunden ist. Da nach wie vor nur ein kleiner Teil der Osteoporose-Patienten und Patientinnen adäquat behandelt wird, besteht die dringende Notwendigkeit neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Proinflammatorische Zytokine sind spezielle Proteine, die von verschiedenen Zellen im Körper als Reaktion auf die Anwesenheit von Bakterien, Viren, Pilzen, Parasiten oder Gewebsschäden gebildet werden. Zytokine sind somit an Immun- und Entzündungsreaktionen beteiligt und spielen in der Pathogenese der Osteoporose eine wichtige Rolle. Baricitinib gehört zu der Gruppe der Januskinasen (JAK)-Inhibitoren und ist ein entzündungshemmender Wirkstoff, welcher Zytokinsignale vermittelt und zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Aus früheren präklinischen Studien ist ersichtlich, dass sich bei Jungtieren eine Behandlung mit Baricitinib positiv auf den Knochenaufbau auswirkt. In unserer Studie untersuchen wir den Effekt von Baricitinib auf die altersbedingte Osteoporose und verwendeten dazu den SAMP8 Mausstamm (Senescence-Accelerated Mice-Prone 8), welcher einem Mausmodell für beschleunigtes Altern entspricht. Wir bewerteten die Wirkung von Baricitinib, indem wir es sechs Wochen lang zweimal täglich den Mäusen verabreichten. Die Knochenparameter wurde mittels hochauflösender Mikro-Computertomographie (CT) und statischer Histomorphometrie untersucht. Weiters bestimmten wir die intrazelluläre Zytokinproduktion der Splenozyten mit Hilfe der Durchflusszytometrie. Auf Grund der gewonnenen Daten konnten wir zeigen, dass Baricitinib die Produktion wichtiger proinflammatorischer Zytokine hemmt und dadurch potenziell eine Entzündungsreaktion deutlich abschwächt. In diesem Zusammenhang untersuchten wir insbesondere IL-6, TNF, IL-17, IL-21 und IFN-, da diese Zytokine nicht nur zentrale Entzündungsmediatoren sind, sondern auch nachweislich den Knochenstoffwechsel beeinflussen. Die weiters untersuchten Knocheneigenschaften von SAMP8-Mäusen zeigten keine ausgeprägten Veränderungen nach der Behandlung mit Baricitinib. Eine mögliche Erklärung dafür sind altersbedingte Veränderungen, welche Auswirkungen auf die Wechselwirkung zwischen dem Immunsystem und dem Skelett haben und/oder eine altersbedingte Veränderung der anabolen Reaktion der Osteoblasten auf das durch die JAK-Hemmung verbesserte Entzündungsmilieu. Unsere Daten tragen zudem zu einem tieferen Verständnis des Inflammagings bei, einem chronischen, oft zunächst subklinischen, proinflammatorischen Zustand, der mit dem Altern einhergeht. Ein Kennzeichen des Inflammaging ist die anhaltende Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, wobei viele von diesen auch knochenabbauend wirken können und dadurch den osteoklastenbedingten Knochenverlust fördern. Solch ein Zustand trägt zu altersbedingten Erkrankungen wie der rheumatoider Arthritis und insbesondere der Osteoporose bei. In unserer Studie konnte gezeigt werden, dass Baricitinib, angewendet in einem Mausmodell für altersbedingte Osteoporose, effektiv proinflammatorische Zytokine unterdrückt. Diese Ergebnisse wurden bereits veröffentlicht (Gelles K et al., 2026). Darüber hinaus wurden im Rahmen dieser Studie neue Erkenntnisse durch die Analyse des Genexpressionsprofils von Knochenmarkzellen von Mäusen nach einer Behandlung mit Baricitinib gewonnen; diese Daten werden derzeit ausgewertet und werden in Form einer weiteren Publikation zusammengefasst werden.