FXR Leber-Fett Achse

Übergewichtundmit ÜbergewichtverbundeneErkrankungen wie die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) stellen in der westlichen Welt eine dramatisch zunehmende gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung dar. Bei übergewichtigen Patienten leiden bis zu 70 % an einer Fettlebererkrankung. Lebensstilinterventionen und bariatrische Chirurgie sind wirksame Behandlungen für NAFLD, es gibt jedoch noch keine etablierte pharmakologische Behandlung. Die medikamentöse Behandlung der NAFLD konzentriert sich idealerweise nicht nur auf den Fettabbau in der Leber, sondern auch auf das zugrunde liegende metabolische Syndrom. Der hepatische Gallensäurerezeptor FXR ist einer der vielversprechendsten pharmakologischen Angriffspunkte für Medikamente, um diese Ziele zu erreichen. Die FXR-Aktivierung in der Leber durch endogene und exogene pharmakologische Aktivatoren reduziert den Plasmaglukosespiegel sowie die intrahepatische Lipidspeicherung und hat eine hemmende Wirkung auf entzündliche Mediatoren. Allerdings tragen nicht nur hepatische Effekte zu den metabolisch vorteilhaften Ereignissen der FXR-Aktivierung bei, sondern auch extrahepatische Ereignisse. In einem früheren Forschungsprojekt an stark übergewichtigen Menschen, die mit FXR-Aktivatoren behandelt wurden, identifizierten wir Signalwege und Moleküle in der Leber, von denen bekannt ist, dass sie auch auf das Fettgewebe wirken. Insbesondere sind diese Wege und Moleküle in der Lage, eine sog. Bräunung des weißen Fettgewebes (WAT) und anschließend die Thermogenese zu induzieren. Braunes Fettgewebe und die Bräunung von WAT haben als Angriffspunkt bei Stoffwechselerkrankungen großes Interesse geweckt, da sie in der Lage sind, Energie als Wärme abzuleiten, ein Prozess, der als adaptive Thermogenese bezeichnet wird. In Nagetiermodellen für Übergewicht mit NAFLD führt die Aktivierung von braunem Fettgewebe und die Bräunung von WAT zur Verbesserung des metabolischen Syndroms, einschließlich Gewichtsreduktion, verbesserter Insulinsensitivität und Lipidprofilen sowie einer Verbesserung der NAFLD. Allerdings wurden die meisten Signale, die zur Bräunung führen, nur an Mäusen untersucht und eine Korrelation beim Menschen fehlt. Ein vorläufiges Experiment mit viszeralen und subkutanen WAT- Proben unserer menschlichen Studienpopulation zeigte, dass nach der Behandlung mit FXR-Aktivatoren Marker für Bräunung im subkutanen WAT erhöht sind. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass eine FXR- Aktivierung in der Leber Signalfaktoren erzeugt, die bei übergewichtigen Patienten zu einer Bräunung des WAT führen. Um unsere Hypothese zu beantworten, werden wir verschiedener WAT-Depots bei menschlichen Probanden mit oder ohne Übergewicht, die zusätzlich einen klinisch zugelassenen FXR-Aktivator oder ein Placebo erhalten haben, untersuchen. Wir spekulieren, dass ein Teil des WAT durch die Anwendung des FXR-Aktivators gebräunt wird. Die Ergebnisse dieser Studie werden nicht nur eine neue interorganische und krankheitsspezifische FXR-Signalachse bei adipösen Patienten mit NAFLD aufdecken, sondern auch mehr Licht auf die Bräunungskapazitäten im menschlichen Fettgewebe werfen.