NR4A1 mediierte Regulation der Immune Evasion in Lymphomen

Tumorzellen haben eine Reihe von Mechanismen entwickelt, um die immunvermittelte Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen zu umgehen bzw. zu unterdrücken. Eine unserer Erkenntnisse ist, dass ein Teil der aggressiven B-Lymphome, maligne Tumore der antikörperproduzierenden Zellen, eine geringe Expression des Transkriptionsfaktors NR4A1 aufweisen. NR4A1 reguliert, wie andere Transkriptionsfaktoren, zahlreiche biologische Prozesse in Zellen. Die Funktion in aggressiven B- Lymphomen ist jedoch bis dato noch nicht untersucht worden. In unserer Vorstudie haben wir herausgefunden, dass eine niedrige NR4A1-Expression mit einer reduzierten Überlebensrate bei Standardtherapie einherging. In unserem Lymphommausmodell konnten wir nachweisen, dass der Verlust von Nr4a1 die Lymphomentwicklung deutlich beschleunigte, begleitet von einer erhöhten Expression immunsuppressiver Oberflächenmoleküle und einem höheren Gehalt an Immunzellen in Mäusen, die ein funktionierendes Immunsystem besaßen, aber nicht in Mausmodellen mit einem nicht funktionierenden Immunsystem. Weitere Analysen deuten darauf hin, dass der Verlust von Nr4a1 mit einer verminderten immunzellvermittelten Zerstörung von Lymphomzellen verbunden ist. Zusammenfassend deuten unsere Daten auf eine tumorsuppressive Funktion von NR4A1 hin, die durch immunregulatorische Eigenschaften bei der Entwicklung aggressiver Lymphome vermittelt wird. In dem geplanten Projekt wollen wir mit globalen genetischen Ansätzen aufklären, welche Gene und/oder genetischen Programme durch NR4A1 reguliert werden, sowie mit Hilfe neuartiger Sequenzierungstechnologien die Auswirkungen von NR4A1 auf die Zusammensetzung und die Aktivität der Immunzellen in aggressiven Lymphomen untersuchen. Darüber hinaus wollen wir die Wirksamkeit von Immuntherapien als Einzelwirkstoffe sowie in Kombination (einschließlich neuer Moleküle) in Bezug auf die NR4A1-Expression bei aggressiven Lymphomen funktionell testen. Schließlich werden wir die Daten aus dem präklinischen Modell auf Patientenproben übertragen. Hier werden wir NR4A1, Antigenpräsentation und immunsuppressive Oberflächenmoleküle in unserer DLBCL- Patientenkohorte untersuchen, um unsere Erkenntnisse in einem klinischeren Umfeld zu validieren. Anhand der Ergebnisse könnten wir einen neuen Mechanismus identifizieren, der wesentlich zur Lymphomentwicklung beiträgt und zur Identifizierung von Lymphompatienten genutzt werden kann, die von einer neuartigen Immuntherapie profitieren könnten.