CDK9 Inhibition bei RAS-mutierter CMML

Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist ein aggressiver Tumor des blutbildenden Systems. Pathogenetisch wird die CMML häufig durch Mutationen der RAS Onkogene (RASmut) verursacht. Leider sind die therapeutischen Möglichkeiten für RASmut CMML Patient*innen bisher unzureichend. Im Rahmen der präliminären Experimente zu diesem Projekt haben wir ein high-throughput drug screening bei RASmut CMML durchgeführt und dabei ein neues molekulares Target entdeckt. Interessanterweise sind pharmakologische Substanzen, die das entdeckte Gen angreifen, schon erhältlich und befinden sich bereits in klinischer Entwicklung bei anderen Krebsentitäten. In diesem Projekt werden wir an diesen präliminären Daten ansetzen und eine extensive präklinische Abklärung dieses neuen therapeutischen Ansatzes bei RASmut CMML durchführen. Dafür werden wir spezifische Rasmut CMML Mausmodelle verwenden, in denen wir sowohl die Effektivität als auch die Toxizität dieser Substanzen testen können. Um den translationalen Aspekt zu stärken, werden wir die dabei gewonnenen Daten auch in ex-vivo Experimenten mit primären RASmut CMML Patient*innenproben validieren. Schlussendlich werden wir diese Patient*innenproben auch in immundefiziente Mäuse transplantieren und diese Modelle als weiteres Bestätigungsmodell benutzen. Zusammenfassend werden wir in diesem Projekt eine umfassende präklinische Abklärung eines neuen molekular-therapeutischen Ansatzes bei RASmut CMML durchführen. Wir werden dabei aber nicht nur die Durchführbarkeit, Effektivität und Toxizität abklären, sondern auch wesentliches neues Wissen über die Mechanismen hinter dieser pharmakologischen Intervention generieren. Schlussendlich werden die Daten dieses Projekts genutzt werden um neue klinische Studien bei RASmut CMML zu initiieren.