MS für Wirkmechanismen von Metallhaltigen Wirkstoffen

Die Mehrzahl an derzeit zugelassenen Wirkstoffen sind relativ kleine organische Moleküle, die ihre Wirkung entfalten, indem sie nicht-kovalent, z.B. über Wasserstoffbrücken oder ionische Wechselwirkungen, an eine Zielstruktur im menschlichen Körper binden ähnlich wie ein Schlüssel in ein Schloss passt. Eine bedeutend kleinere Anzahl an Wirkstoffen enthält Metallatome und zählt damit zur Gruppe der metallorganischen und Koordinationskomplexe, eine Klasse chemischer Verbindungen wo ein einzelnes geladenes Metallatom von mehreren anderen kleinen Molekülen, den Liganden, umgeben ist. Ein berühmtes Beispiel für diese Kategorie ist das Chemotherapeutikum Cisplatin, das trotz schwerwiegender Nebenwirkungen und der Entwicklung von Resistenzen nach wie vor im Einsatz ist. Der grundlegende Unterschied zwischen metallhaltigen und organischen Wirkstoffen ist, dass erstere je nach ihrer molekularen Struktur mehr oder weniger leicht koordinative kovalente, also stabile und dauerhafte, Bindungen zu diversen Molekülen im Körper ausbilden können, eine Eigenschaft, die einerseits therapeutisch ausgenutzt werden kann, andererseits aber zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann. Diese Reaktivität zu steuern ist das zentrale Element in der Entwicklung neuer metallhaltiger Wirkstoffe. Dieses Projekt beschäftigt sich mit der Untersuchung der Reaktivität von verschiedenen zugelassenen und in Entwicklung befindlichen metallhaltigen Wirkstoffen die sich in ihrem zentralen Metallatom und der Art und Anzahl ihrer Liganden unterscheiden. Ziel ist es, neue analytische Methoden zu entwickeln, die ein schnelles, einfaches Sichten potentieller Wirkstoffe ermöglichen und Einblicke in die molekularen Wirkmechanismen dieser Substanzen geben. Massenspektrometrische Verfahren sind für diesen Zweck besonders geeignet, weil sie ein umfassendes Beobachten der vielfältigen Reaktionen ermöglichen, die zwischen Metallkomplexen und Biomolekülen stattfinden können. Einzelne Ionen, auch wenig abundante Nebenprodukte, können gezielt isoliert und untersucht werden. Wir haben kürzlich ein Messverfahren entwickelt (Chem. Eur. J., 2021, 27, 16401 16406), das die Analyse der Stabilität der gebildeten Addukte erlaubt. Dieses soll innerhalb des Projektes weiterentwickelt und angewendet werden. Eine weitere auf Chromatographie basierte Methode soll etabliert werden, um Einblicke in die Selektivität der Wechselwirkungen von Metallkomplexen und Biomolekülen zu gewinnen. Die mittels dieser neuen Analysenverfahren erhaltenen Erkenntnisse erlauben Rückschlüsse für das Design der nächsten Generation an metallhaltigen Wirkstoffen mit höherer Effektivität und besserem Nebenwirkungsprofil.