Grüne Plattform zur Untersuchung von Krebs-Glykosignaturen

Darmkrebs (CRC) und Magenkrebs (GC) sind nach wie vor die häufigsten tödlichen Krebsarten und gezielte Therapien sind immer noch sehr begrenzt. Diese Karzinome sind mit einer schlechten Prognose verbunden, vor allem aufgrund der späten Krankheitsdiagnose. Die Überexpression des Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (ErbB2) ist ein wichtiger Biomarker für die Behandlungsauswahl. Der Antikörper Trastuzumab (Tz) ist das erste personalisierte Therapeutikumzur Behandlung von ErbB2-positiven Magenkrebserkrankungen. Leider beeinträchtigt das Auftreten von Resistenzen die klinische Leistung von Tz erheblich. Daher kann die Untersuchung der Mechanismen, die der therapeutischen Resistenz zugrunde liegen, als Leitfaden für die Entwicklung personalisierter Therapien dienen oder die klinische Leistung aktueller Krebsmedikamente verbessern. Glykosylierung ist der Prozess, bei dem ein Kohlenhydrat (Glykan) an ein Protein (Glykoprotein) gebunden wird. Aberrante Glykosylierung ist ein Kennzeichen von Krebszellen und spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung einer Therapieresistenz. ErbB2 ist in GC-Zellen stark glykosyliert und enthält mehrere krebsassoziierte Kohlenhydrate (Glykoformen), die das Bieten von Tz beeinträchtigen. Die Vielfalt der ErbB2-Glykoformen erschwert jedoch die Identifizierung und funktionelle Validierung derjenigen, die gegenüber der Tz-Behandlung empfindlich oder resistent sind. Die Anpassung von Krebs-Glykostrukturen ist eine Herausforderung. Pflanzen sind in den Kampf gegen Krebs eingestiegen, weil sie kostengünstige und effiziente Wirte darstellen, um innerhalb von Wochen menschliche Proteine zu produzieren, ohne dass eine genetische Transformation erforderlich ist. Im Hinblick auf die Glykosylierung bieten Pflanzen den Vorteil, dass ihr Glykanrepertoire begrenzt ist und somit eine schrittweise Überexpression von Enzymen ermöglicht wird, die zur Herstellung einer spezifischen Glykoform erforderlich sind. In diesem Projekt wollen wir in Pflanzen ErbB2-Proteine produzieren, die mit Glykanen dekoriert sind, die Krebs-Glykosignaturen nachahmen, und diese molekularen Werkzeuge verwenden, um die Mechanismen aufzuklären, die der Resistenz von GC-ErbB2+ gegenüber Trastuzumab zugrunde liegen. Die Verwendung von Pflanzen als Proteinbioreaktoren ist ein vielversprechender innovativer, schneller und nachhaltiger Ansatz zur Durchführung von Studien, der voraussichtlich wichtige Erkenntnisse über glykanabhängige Wechselwirkungen liefern und zur Entwicklung innovativer Therapien beitragen wird. Mit diesem Projekt hoffen wir, (i) die zugrunde liegenden Mechanismen der Arzneimittelresistenz aufzuklären;(ii) Biomarker für die Frühdiagnoseund Patientenstratifizierung identifizieren und (iii) die Entwicklung von Antikörpern und Impfstoffen steuern, die gegen bestimmte Glykane gerichtet sind.