Neue Funktionen der KICSTOR-Komponente SZT2

Neueste Forschungsergebnisse werfen ein neues Licht auf das Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1), einen wichtigen Regulator des Zellwachstums, der auf verschiedene Umweltsignale reagiert. Dieser Prozess spielt eine entscheidende Rolle bei vielen Krankheiten des Menschen, darunter Krebs und Epilepsie. Im Mittelpunkt der Forschung steht ein Proteinkomplex namens KICSTOR, der als negativer Regulator der mTORC1-Signalübertragung fungiert und aus vier Proteinen besteht, von denen eines SZT2 ist. Dieser Komplex ist besonders wichtig, wenn dem Körper wichtige Nährstoffe wie Aminosäuren oder Glukose fehlen. SZT2, das während der Entwicklung hauptsächlich im Gehirn vorkommt, hat nachweislich wichtige Auswirkungen auf die neurologische Gesundheit. Mutationen im SZT2-Gen werden mit Entwicklungsstörungen und Epilepsie in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass SZT2 eine wichtige Rolle im zentralen Nervensystem spielt. Unsere aktuelle Forschung konzentriert sich darauf zu verstehen, wie diese krankheitsverursachenden Mutationen die Funktionen von SZT2 beeinflussen. Insbesondere untersuchen wir, ob diese Mutationen einen Einfluss darauf haben, wie SZT2 produziert wird, wie stabil es ist und wie es mit anderen Proteinen interagiert, um den KICSTOR-Komplex zu bilden. Insbesondere werden wir die Beteiligung von SZT2 in zwei kritischen Bereichen untersuchen: die Regulation mitochondrialer Prozesse, die für die Energieproduktion in der Zelle essentiell sind, und wie es mit oxidativem Stress umgeht, einem schädlichen Zustand, der Zellen schädigen kann. Darüber hinaus werden wir die Rolle von SZT2 bei der Bildung von Zilien untersuchen, winzigen haarähnlichen Strukturen, die eine entscheidende Rolle bei der zellulären Signalgebung und Kommunikation spielen. Zur Durchführung unserer Forschung werden wir eine Reihe modernster wissenschaftlicher Techniken einsetzen, darunter CRISPR-Cas9-Genomeditierung zur Veränderung von Genen, Elektronen- und Konfokalmikroskopie zur detaillierten Bildgebung und Massenspektrometrie zur Analyse von Proteininteraktionen. Wir werden unsere Ergebnisse auch an kortikalen Organoiden validieren, d.h. an im Labor gezüchteten hirnähnlichen Strukturen, die aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) gewonnen werden. Ziel dieser Studie ist es, ein detailliertes Verständnis darüber zu erlangen, wie Mutationen im SZT2-Gen dessen Funktionen beeinflussen, insbesondere im Hinblick auf die mTORC1- Signaltransduktion, die Mitochondrien und den oxidativen Stress. Durch die Aufklärung dieser Zusammenhänge hoffen wir, den Grundstein für zukünftige Forschungen zu legen, die zu innovativen Therapien für Krankheiten führen könnten, die mit SZT2-Mutationen in Verbindung stehen, um damit letztlich die Lebensqualität der betroffenen Patienten zu verbessern. Die leitenden Forscher dieses Projekts sind Lukas A. Huber und Mariana E. Guimarães de Arajo in Zusammenarbeit mit Ira Ida Skvortsova, Michael W. Hess (Medizinische Universität Innsbruck) sowie Eduard Stephan und Frank Edenhofer (Leopold-Franzens-Universität).