Signalverarbeitung in Phytochrom-abhängigen PPM-Phosphatasen

Im Laufe der Evolution hat die Natur eine erstaunlich modulare Architektur von kovalent verbundenen Proteindomänen entwickelt. Die Verwendung diverser Bausteine hat es Organismen ermöglicht, komplexe zelluläre Netzwerke zu entwickeln, die für das Überleben der Zellen entscheidend sind. Die häufig beobachtbare Kopplung von sensorischen Modulen mit enzymatischen Effektoren ermöglicht zum Beispiel die direkte Steuerung von zellulären Anpassungen als Reaktion auf verschiedene Reize. Von den vielen verschiedenen sensorischen Signalen kann Licht - ein nahezu allgegenwärtiger Umwelteinfluss - von spezifischen Photorezeptorproteinen wahrgenommen werden und dadurch verschiedene Signalkaskaden innerhalb verschiedener Organismen regulieren. Das Interesse an lichtgesteuerten Systemen ist allerdings nicht auf natürlich vorkommende Regulationsmechanismen beschränkt. Mit dem Aufkommen der Optogenetik, die sich auf das Konzept der genetischen Manipulation biologischer Systeme bezieht um die optische Kontrolle zellulärer Prozesse zu ermöglichen, hat das Interesse erheblich zugenommen. Der Bedarf an lichtgesteuerten Systemen geht jedoch über natürlich vorkommende Photorezeptoren hinaus. Obwohl Fortschritte beim Verständnis der Konzepte der Lichtaktivierung erzielt wurden, ist die rationale Entwicklung synthetischer Werkzeuge nach wie vor eine Herausforderung. Da sich die mechanistischen Beschreibungen der Lichtsignalgebung innerhalb der Photorezeptorfamilien unterscheiden und tendenziell von den spezifischen Effektordomänen dominiert werden, ist ein detaillierteres Verständnis der Sensor-Effektor-Modularität erforderlich. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts werden wir eine detaillierte Untersuchung von Rotlichtsensoren durchführen, die mit metallabhängigen Phosphatasen (PPMs) verbunden sind. Dabei werden wir sowohl natürlich vorkommende Systeme als auch künstliche Varianten untersuchen, um mechanistische Konzepte der Signaltransduktion zu erforschen. Durch die Identifizierung von Schlüsselelementen der Signalübertragung werden wir wertvolle Erkenntnisse über die modulare Kopplung von Sensoren und Effektoren gewinnen. Zur Charakterisierung dieser Systeme werden wir einen interdisziplinären Ansatz verfolgen, der Biochemie mit Biophysik und Strukturbiologie verbindet. Diese Ergebnisse werden unser Verständnis der Lichtsignalübertragung auf molekularer Ebene verbessern. Dies wird uns ein besseres Bild der Modularität vermitteln, die in natürlichen lichtregulierten Systemen beobachtet wird, und ein rationaleres Design künstlicher optogenetischer Werkzeuge unterstützen. PPM-Phosphatasensind diesbezüglich besonders attraktive pharmakologische Zielmoleküle, da ihre Hyperaktivierung oder Dysfunktion mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht wird. Speziell entwickelte, Rotlicht regulierbare PPMs für physiologisch relevante Ziele werden zweifellos wertvolle Werkzeuge für künftige therapeutische Ansätze sein.