Stammzellbasierte Kinder-Tumormodellierung

Krebserkrankungen, die bei kleinen Kindern auftreten, beginnen oft aufgrund von Mutationen während der Zellentwicklung. Ein hoch komplexer Prozess ist der Ausgangspunkt: Unspezialisierte Vorläuferzellen, Stammzellen, übernehmen funktionale Rollen im Organismus und werden zu Neuronen, Hautzellen, Blutzellen oder anderen Zelltypen im Körper. Die Spezialisierung ist reguliert, damit die funktionellen Zellen zur richtigen Zeit und in der richtigen Anzahl während der gesunden Entwicklung produziert werden. Wenn Mutationen in Schlüsselgenen während dieser Spezialisierung auftreten, kann die Entwicklung gestört werden, was zur Bildung der ersten Krebszellen führen kann. In solchen Fällen können die Zellen nicht in korrekter Anzahl produziert werden, und die Entwicklung bleibt im Vorläuferstadium stecken, wobei sich die Zellen unkontrolliert weiter vermehren. Dieser Prozess führt schließlich zur Bildung von Tumoren bei den kleinen Kindern. Obwohl wir die Mutationen kennen, die mit Kinderkrebs in Verbindung stehen, verstehen wir noch immer nicht genau, wie diese Mutationen den Entwicklungsprozess stören. Gleichzeitig wissen wir von einigen Beispielen, in denen Zellen mit der Mutation keinen Krebs entwickeln und dass sich einige pädiatrische Tumoren selbst auflösen können. Daher können wir annehmen, dass einige Zellen in der Lage sind, Mutationen und den Tumorinitiierungsprozess zu widerstehen. In diesem Projekt möchten wir herausfinden, wie die Zellen der Krebsentstehung das schaffen und was einige andere Zellen anfällig für die Krebsentstehung macht. Um diese Fragen zu beantworten, schlagen wir die Kombination modernster Techniken vor. Unsere wichtigsten Forschungswerkzeuge sind menschliche Mini-Organe, die den Entwicklungsprozess nachbilden. Wir können diese Mini-Organe aus Zellen herstellen, die so konstruiert sind, dass wir krebsassoziierte Mutationen bei Bedarf aktivieren können. Wir werden die Zellen durch den Entwicklungsprozess in den Mini-Organen führen, Mutationen in verschiedenen Stadien aktivieren und die durch Mutationen verursachten Veränderungen in den ersten Stunden beobachten, um zu verstehen, wie die Zellen in die ersten Krebszellen umgewandelt werden. Wir werden die resistenten und anfälligen Zellstadien finden und die zellulären Komponenten charakterisieren, die sie als solche kennzeichnen. Um die Zellstadien vollständig zu charakterisieren, werden wir Methoden der Einzelzellgenomik und funktionelle Tests verwenden, um die aktiven Gene einzelner Zellen zu lesen und zu identifizieren, welche für Mutationsanfälligkeit und -resistenz am wichtigsten sind. Dieser Ansatz ermöglicht es uns zum ersten Mal, in das Zeitfenster von der Mutation der Zellen bis zum Auftreten der ersten Krebszellen mit beispielloser Auflösung zu blicken. Wir werden ein neues Verständnis dafür erlangen, wie pädiatrischer Krebs entsteht. Durch das Erlernen dieser Mechanismen könnten wir vielleicht einmal in den frühen Stadien dieses Prozesses therapeutisch einzugreifen.