RNA-Export Faktoren und nicht-kodierende RNAs in Brustkrebs

Brustkrebs stellt eine der häufigsten Krebserkrankungen in den westlichen Industrienationen bei Frauen dar und zählt mit etwa 30% zu den häufigsten diagnostizierten Krebsarten bei Frauen. Die operative Entfernung des Tumors stellt bei lokalisierten Stadien die Therapie der Wahl mit guten Heilungsaussichten dar. Dennoch entwickeln einige Patienten nach einiger Zeit Fernmetastasen oder präsentieren sich bereits primär im fortgeschrittenen metastasierten Stadium. Da in der Situation einer metastasierten Erkrankung eine Heilung nicht mehr möglich ist, ist die Identifizierung von molekularen Faktoren, welche Metastasierung auslösen und aufrechterhalten können von eminenter Bedeutung für die Entwicklung möglicher neuer Therapieansätze im metastasierten Stadium. Brustkrebs ist jedoch eine heterogene Erkrankung, die sich in der Biologie, der therapeutischen Beeinflussbarkeit und dem Überleben der Patienten wiederspiegelt. Der sog. Triple negative Brustkrebs, definiert durch das Fehlen von Estrogen, Progesteron und HER2 Rezeptor, stellt einen aggressiven Subtyp dar. Leider betrifft dieser oft jüngere Frauen und die klassische zytotoxische Chemotherapie ist oft die einzige und wenig wirksame Therapie. Die zentrale Hypothese dieses Projektes ist es, Zellkern-Zellplasma RNA-Exportfaktoren und lange nicht-kodierende RNAs welche mit dem Stoffwechsel von Brustkrebszellen in Zusammenhang stehen, zu entdecken, und in ihrer Funktion wie auch als neue therapeutische Zielstrukturen zu charakterisieren. Diese Erkenntnisse können die Grundlage für die Entwicklung neuer potentieller Biomarker sowie als potentielle Therapieziele RNA-basierte Therapeutika darstellen.

Diese Forschung untersucht die Rolle eines Proteins namens ALYREF bei der Entwicklung von Brustkrebs. ALYREF ist bekannt für seine Beteiligung an der Kontrolle der Genexpression und am Transport von genetischem Material innerhalb des Zellkerns. Seine spezifische Rolle bei Brustkrebs war jedoch bisher nicht umfassend verstanden. Die Studie zeigt, dass hohe ALYREF Expression mit schlechteren Überlebensraten bei Brustkrebspatientinnen in Verbindung stehen. Durch verschiedene Experimente in Brustkrebszellen und Tiermodellen fanden wir heraus, dass ALYREF das Zellwachstum, den programmierten Zelltod (Apoptose) und den Energiestoffwechsel der Mitochondrien, die für die Energieproduktion in Zellen verantwortlich sind, erheblich beeinflusst. Wir identifizierten eine lange nicht-kodierende RNA (lncRNA) namens NEAT1 als Schlüsselakteur bei der Vermittlung der Effekte von ALYREF im Brustkrebs. Konkret entdeckten wir, dass ALYREF an den Promotorbereich von NEAT1 bindet und dessen Aktivität erhöht, was zu einer erhöhten Produktion einer kürzeren Isoform von NEAT1 führt. Wichtig ist, dass ALYREF selektiv die Expression dieser kurzen NEAT1-Isoform reguliert, indem es ein Protein namens CPSF6 stabilisiert, das an der Erzeugung dieser Isoform beteiligt ist. Dieser Regulationsmechanismus steuert die Mengen der kurzen NEAT1-Isoform, die eine wesentliche Rolle beim Fortschreiten des Brustkrebses spielt. Die Studie beleuchtet auch die klinische Relevanz von ALYREF beim Brustkrebs. Die Analyse von Patientendaten ergab, dass die Genamplifikation von ALYREF bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich Brustkrebs, häufig ist, und dass hohe ALYREF-Expressionsniveaus mit schlechten klinischen Ergebnissen verbunden sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ALYREF als potenzieller prognostischer Biomarker für Brustkrebspatientinnen dienen könnte, um Personen mit höherem Risiko zu identifizieren. Darüber hinaus zeigten Experimente, dass die Verringerung der ALYREF-Expression zu einer verminderten Tumorbildung in Tiermodellen führte, was darauf hindeutet, dass eine gezielte Reduzierung von ALYREF eine potenzielle therapeutische Strategie zur Behandlung von Brustkrebs, insbesondere des aggressiven triple-negativen Subtyps, darstellen könnte. Zusammenfassend zeigt diese Forschung eine neuartige Rolle für ALYREF bei der Entstehung und dem Fortschreiten des triple-negativen Brustkrebses (TNBC). Durch die Aufdeckung der molekularen Mechanismen, durch die ALYREF die Biologie des Brustkrebses beeinflusst, eröffnet die Studie neue Wege für therapeutische Interventionen und betont das Potenzial von ALYREF als prognostischer Marker für TNBC-Patientinnen. Weitere Forschung und klinische Studien sind erforderlich, um die therapeutischen Implikationen einer gezielten Behandlung von ALYREF bei Brustkrebs vollständig zu erforschen.