(Epi)transkriptomische RNA Modifikationen in Entzündungsreaktionen & Darm-Mikrobiom Kommunikation

Chronisch entzündliche Erkrankungen sind eine immer häufigere Belastung für Patienten und die Gesundheitssysteme weltweit. Besonders in westlichen Ländern treten entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in den letzten Jahrzehnten vermehrt auf. Diese Krankheiten zeichnen sich durch wiederkehrende Entzündungen des Magen-Darm Traktes aus und sind heutzutage noch nicht heilbar. Die Auslöser der Krankheiten sind noch unzureichend erforscht und der derzeitige Stand der Wissenschaft geht von vielen genetischen und umweltbedingten Einflüssen aus. Ein wichtiger Faktor ist das körpereigene Immunsystem, das auf die Darmflora überreagiert. Andererseits zeigen neueste wissenschaftliche Erkenntnisse, dass der westliche Lebensstil die Darmflora derart verändern kann, dass dies die entzündlichen Darmerkrankungen auslöst. Die Darmflora und unser Körper sind in ständigem Informationsaustausch und passen sich einander an. Damit diese Kommunikation reibungslos und reguliert abläuft, bedient sich unser Körper vielerlei regulierender Mechanismen. Auf dem Weg zu einem funktionellen Protein durchläuft ein in der DNA kodiertes Gen viele verschiedene Zwischenschritte. Essentiell ist die Produktion eines RNA Moleküls, das die Informationen für die Proteinsequenz enthält. Solche RNA Moleküle können aber auch viel kürzer und nicht-proteinkodierend sein und selbst Funktionen direkt ausführen. Ein Beispiel dafür sind sogenannte mikroRNAs, die andere proteinkodierende RNAs binden und dadurch weitreichende Effekte in Zellen haben können. Ein wichtiger Mechanismus der Regulation ist die nachträgliche Veränderung vieler RNA Molekülen durch sogenanntes RNA Editing, welches die Sequenz der RNA verändert und so zur Bildung veränderter Proteine führt. Ebenso kann Editing die Funktion regulatorischer mikroRNAs verändern. RNA Editing ist essentiell für ein gesundes Leben. Mutationen in den Enzymen, die RNA Editing biochemisch in der Zelle durchführen, führen zu schwerwiegenden neurologischen Defekten und entzündlichen Erkrankungen. Diese wichtigen Enzyme heißen ADARs (kurz für: adenosine deaminase acting on RNA). Untersuchungen im Labor von Michael Jantsch der Medizinischen Universität Wien zeigen, dass RNA Editing einer bestimmten proteinkodierenden RNA eine besonders wichtige Rolle in entzündlichen Darmerkrankungen spielt. Das Zukunftskolleg hat das Ziel, medizinisch relevante Aspekte und Zusammenhänge zwischen RNA Editing und entzündlichen Darmerkrankungen, der Kommunikation mit der Darmflora und der Immunhomeostase genauer zu untersuchen. Durch die Kombination der Expertisen von vier jungen Wissenschaftlern der Medizinischen Universität Wien, der Universität Wien und den Vienna BioCenter Core Facilities werden diese wichtigen interdisziplinären Fragen beantwortet werden können.

Unser interdisziplinäres Konsortium beschäftigte sich über die letzten Jahre mit grundlegenden Fragestellungen der RNA Biologie im Kontext von inflammatorischen Darmerkrankungen und Lungeninfektionen. Wir erforschten das Zusammenspiel von Darmmikrobiom und Wirt (in Mensch und Maus), sowie den Einfluss bestimmter RNA Modifikations-Prozesse ("A-zu-I Editing") auf den Verlauf von akuter Colitis sowie COVID-19. Wir konnten eine bisher unbekannte Kommunikations-Route zwischen Mikrobiom und Wirt nachweisen. Dabei werden spezifische, kleine Nachrichten-RNAs (microRNAs) im Darm produziert und von bestimmten Bakterien unseres Mikrobioms "gelesen". Diese kleinen Nachrichten wirken sich dann auf deren Wachstum und Stoffwechsel aus, was wiederum zu einer stärkeren Entzündungsreaktion im Darm beitragen kann. Weiters konnten wir bisher noch unerforschte Funktionen eines essentiellen RNA-verändernden Proteins (ADAR2) in der Lunge charakterisieren. ADAR2 beeinflusst Schwere und Verlauf von bakteriellen als auch viralen Lungenentzündungen im Mausmodell und könnte eine neue Schlüsselrolle bei der Immunabwehr in der Lunge spielen, welche auch die Abwehr von, unter anderem, SARS-COV2 beeinflussen könnte. In einer 3. Studie fanden wir heraus, dass eine punktuelle Veränderung der RNA die für ein wichtiges Protein codiert - Filamin A - einen starken Einfluss auf die Ausprägung der Krankheitssymptome in einem Modell für Ulcerative Colitis (einer weit verbreiteten entzündlichen Darmerkrankung) hat. Die durch die RNA-Veränderung in den Körperzellen selbst entstandene andere Proteinvariante sorgt für ein besseres Darm-Mikrobiom und, noch wichtiger, veranlasst das Immunsystem im Falle einer Entzündung weniger zerstörerisch zu agieren und mildert dadurch die Krankheitssymptome ab. In Mäusen als auch im Menschen wird Filamin A RNA während akuter Darmentzündung weniger stark verändert, ein Faktum, das potentiell als Marker für die Schwere von Colitis herangezogen werden könnte.